Trang chủ Bài giảng chuyên ngành Chuyên ngành Nội khoa Lao và bệnh phổi Vai trò của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Pembrolizumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Vai trò của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Pembrolizumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

CN, 26/09/2021

TÓM TẮT

Ung thư phổi là loại ung thư có số ca mắc đứng thứ 5 (3,34 triệu) và đứng đầu số ca tử vong (1,88 triệu) trong số các loại ung thư trên người: theo số liệu thống kê 2017 trên toàn thế giới và vẫn đang nổi lên là một gánh nặng y tế toàn cầu. Điều trị miễn dịch, đặc biệt trong giai đoạn gần đây, sử dụng các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã mở ra những cơ hội điều trị mới có hiệu quả cho bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn tiến xa, đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với hoá xạ trị. Pembrolizumab (Keytruda) là một kháng thể đơn dòng kháng lại PD-1(Programmed cell death receptor 1) – thụ thể chết tế bào được lập trình trên bề mặt tế bào lympho T đã được chứng minh hiệu quả cải thiện thời gian sống toàn bộ, thời gian sống bệnh không tiến triển và tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) dựa trên kết quả của một loạt những thử nghiệm lâm sàng như Keynote 010, 024, 021, 042, 189, 407. Đây cũng là cơ sở khoa học cho các chỉ định của Keytruda được phế duyệt bởi Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) trên nhóm bệnh nhân này.

Từ khoá: ung thư phổi không tế bào nhỏ, PD-1, pembrolizumab

 

The role of immune checkpoint inhibitor pembrolizumab

in treatment patients with non small cell lung cancer

ABSTRACT

Lung cancer is the leading cause of deaths with 1.88 million cases and ranks fifth in the incidence of cancer on human (3.34 million) according to 2017 statistics worldwide and emerges as a global health burden. Immunotherapy, especially using immune checkpoint inhibitors has opened novel therapeutic opportunities that are effective for patients with advanced stage of lung cancer, who are poorly respondsive or does not respond to chemoradiation therapy. Pembrolizumab (Keytruda) is a monoclonal antibody against PD-1 on surface of T-lymphocytes that have been shown improvement overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and mortality in non-small cell lung cancer patients (NSCLC) based on the results of a series of clinical trials such as Keynote 010, 024, 021, 042, 189, 407. This is also the scientific basis for indication of Keytruda that was approved by the US Food and Drug Administration (FDA).

Key words: Non-small cell lung cancer, PD-1, pembrolizumab.

 

 

1. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và cơ chế tác dụng của Pembrolizumab (Keytruda)

Điều trị miễn dịch trong ung thư ngày càng trở thành một phương thức can thiệp điều trị có hiệu quả trong các bệnh lý ác tính. Phương pháp này khác biệt với các biện pháp khác như phẫu thuật, hoá chất, xạ trị, điều trị đích ở việc nâng cao vai trò của hệ thống miễn dịch để chống lại tế bào ung thư một cách “tự nhiên” và “sinh lý”.

Trước đây, điều trị miễn dịch trong ung thư chủ yếu là các biện pháp thuộc nhóm miễn dịch không đặc hiệu, chủ yếu tăng cường chức năng của hệ miễn dịch nói chung hoặc làm giảm các điều kiện vi môi trường thuận lợi cho sự phát triển và lan rộng của tế bào ung thư, cụ thể như tiêm vaccin phòng các loại virus gây ra các bệnh có thể dẫn đến ung thư, sử dụng các cytokin (IL2; IFN) với vai trò chất trung gian thông tin và hoạt hoá tế bào,…. Hiện nay, liệu pháp miễn dịch đặc hiệu được chú trọng với hướng nghiên cứu tập trung vào việc giúp các thành phần của hệ miễn dịch của bệnh nhân có thể nhận diện tế bào ung thư dễ dàng hơn và tăng cường hiệu quả của các phản ứng miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư, như sử dụng các kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies – mAbs) hay sử dụng các tế bào miễn dịch đã biến đổi.

Kháng thể đơn dòng là phương pháp miễn dịch thụ động phổ biến nhất với nhiều loại kháng thể đã được FDA chấp thuận trong điều trị. Các kháng thể này có thể tấn công trực tiếp tế bào ung thư hoặc thông qua việc gắn với protein đặc hiệu trên các tế bào ung thư giúp vận chuyển thuốc hoá trị hoặc xạ trị, đánh dấu (flag) tế bào ung thư để hệ miễn dịch nhận biết để tiêu diệt. Ngoài ra, các kháng thể đơn dòng có thể giải phóng hay “mở khoá” các chất ức chế các điểm kiểm soát hoạt động miễn dịch để hệ miễn dịch trở nên hoạt hoá và thực hiện chức năng tiêu diệt tế bào ung thư.

Điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint) là các thụ thể bề mặt, có chức năng điều hoà các tín hiệu tế bào và kìm hãm hoạt động miễn dịch của tế bào lympho T. Trong vi môi trường ung thư, các tế bào ung thư thường tăng cường biểu hiện CTLA-4 ligand, PD-L1 (programmed cell death receptor 1 ligand) ligand, do đó ức chế hoạt động của tế bào T. Do đó, các thuốc nhắm “đích” ngăn cản hoạt động của các thụ thể điểm kiểm soát đã, đang và sẽ là hướng tiếp cận nhiều tiềm năng trong điều trị miễn dịch ung thư.

PD-1 (programmed cell death receptor 1) là thụ thể ức chế miễn dịch được xác định sau CTLA-4. Thụ thể này có 2 phối tử (ligand) là PD-L1 (B7-H1 hay CD274) và PD-L2 (B7-DC hay CD273) [1]. Mặc dù sự tương tác giữa PD-L2 và PD-1 có ái lực cao gấp 2-6 lần so với liên kết PD-L1 và PD-1 nhưng PD-L1 vẫn là phối tử chính của PD-1 [2]. PD-1 là thụ thể điều hoà âm tính (negative regulatory receptor), chỉ biểu hiện trên bề mặt tế bào lympho T đã hoạt hoá, trong khi các phối tử PD-L1 và PD-L2 của nó có thể được biểu hiện ở các tế bào trong khối u dưới tác động của các cytokin và interferon do tế bào T đã hoạt hoá tiết ra hoặc dạng hoà tan trong huyết thanh.

Tương tác của phối tử PD-L với thụ thể PD-1 sẽ truyền tín hiệu ức chế miễn dịch cho tế bào T, dẫn đến trạng thái “bất hoạt” của tế bào T hay tế bào T bị ức chế. PD-1 cũng ức chế hoạt động tế bào T thông qua việc làm giảm tín hiệu đồng hoạt hoá của thụ thể CD28, ức chế hoạt tính của thụ thể CD28. PD-1 chủ yếu kiểm soát hoạt động của tế bào T hoạt hoá ở mô ngoại biên. Bên cạnh đó, con đường PD-1/PD-L1 cũng được cho là có vai trò trong việc điều khiển quá trình xâm nhập của tế bào T vào trong khối u, do đó ngăn sự tiếp xúc trực tiếp của tế bào T hoạt hoá và tế bào ung thư [3]. Do đó, kháng thể kháng PD-1 hoặc kháng PD-L1 lần lượt sẽ tương tác với PD-1 hoặc PD-L1, giúp tái hoạt hoá tế bào T bị “bất hoạt” hay giải phóng ức chế.

PD-L1 là một protein xuyên màng typ 1 (type 1 transmembrane protein) (B7-H1) thuộc họ phối tử B7; biểu hiện PD-L1 trên tế bào u thúc đẩy quá trình điều hoà và tự dung nạp của hệ miễn dịch loại bỏ tế bào u thông qua ức chế hoạt động gây viêm của tế bào T bằng cách gắn với thụ thể tế bào lympho T điều hoà – PD-1.

Cơ chế “trốn thoát” sự kiểm soát của hệ miễn dịch của tế bào u: Hệ thống miễn dịch đóng vai trò kép quan trọng trong ung thư thông qua quá trình sửa chữa miễn dịch. Cả hệ miễn dịch bẩm sinh và thích ứng đều kĩm hãm sự phát triển của khối u và tiêu diệt tế bào ung thư trong pha “loại bỏ” (elimination phage) hay giám sát miễn dịch (immunosurveillance). Tuy nhiên, các tế bào u lại có thể trốn thoát khỏi pha loại bỏ này thông qua nhiều cơ chế như: tạo ra trạng thái ức chế miễn dịch tại chỗ, sản xuất ra các cytokine có vai trò ức chế miễn dịch, tạo ra những khiếm khuyết trong chức năng trình bày kháng nguyên khối u cho tế bào lympho T hay biểu hiện các phân tử là các chất điều chỉnh điểm kiểm soát miễn dịch tế bào T như CTLA-4, PD-1 và PD-L1. Thông qua đó, các tế bào u làm phá vỡ chức năng miễn dịch bình thường để tạo ra sự thuận lợi cho tế bào u phát triển. Ví dụ như việc mất dị hợp tử của kháng nguyên bạch cầu người (HLA), biểu hiện trong khoảng 40% bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn sớm chính là một biểu hiện đặc biệt về sự trốn thoát hệ thống miễn dịch. Một trong các chiến lược trị liệu trong ung thư để chống lại sự “trốn thoát” đó chính là kích hoạt lại hoạt động kháng u qua trung gian tế bào lympho T bằng cách điều chỉnh sự tương tác giữa thụ thể và phối tử điểm kiểm soát miễn dịch. Trong điều kiện bình thường, các thụ thể kiểm soát miễn dịch có chức năng giới hạn phạm vi hoạt động của tế bào T, đề phòng phá huỷ các tế bào bình thường, tạo ra sự cân bằng.

Cơ chế tác dụng của Pembrolizumab (Keytruda): Pembrolizumab là một kháng thể đơn dòng kháng thụ thể PD-1 trên bề mặt tế bào lympho T (thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-L1). Cho đến hiện nay, đã có nhiều ứng dụng của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong điều trị nhiều loại ung thư như ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư đại trực tràng, ung thư tế bào gai, ung thư dạ dày, ung thư cổ tử cung, ung thư thận, ung thư hắc tố,….Tuy nhiên đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), Pembroluzimab (Keytruda) cùng Nivolumab (Opdivo), Atezolizumab (Tecentriq) là những thuốc được lựa chọn chủ yếu.

2. Các nghiên cứu/thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả của Pembrolizumab (Keytruda) trên ung thư phổi không tế bào nhỏ

Pembrolizumab (Keytruda) là sản phẩm của công ty MSD nghiên cứu và sản xuất. Sản phẩm này đã được ứng dụng trên một loạt những thử nghiệm lâm sàng như Keynote 010, 024, 021, 042, 189, 407 và đã cho thấy những kết quả khả quan, mở ra những cơ hội điều trị mới cho bệnh nhân UTPKTBN, cũng là cơ sở khoa học cho các chỉ định của Keytruda trên nhóm bệnh nhân này.

Nghiên cứu KEYNOTE 010 là một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, pha 2/3 đánh giá hiệu quả của Keytruda so sánh với hoá trị tiêu chuẩn trên 1034 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn di căn xa, tiến triển sau hoá trị bộ đôi có platinum, với bất kì biểu hiện nào của PD-L1 (TPS ≥ 1%). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 3 nhóm, 345 bệnh nhân được sử dụng Pembrolizumab 2mg/kg mỗi 3 tuần; 346 bệnh nhân dùng Pembrolizumab 10mg/kg mỗi 3 tuần và 343 bệnh nhân dùng Docetaxel 75mg/m2 mỗi 3 tuần. Bên cạnh đó có ghi nhận thêm kết quả ở nhóm có biểu hiện PD-L1 cao (TPS ≥ 50%) với số lượng bệnh nhân ở 3 phác đồ điều trị lần lượt là 139, 151 và 152. Nghiên cứu nhằm vào việc đánh giá thời gian sống toàn bộ và thời gian sống bệnh không tiến triển, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ và thời gian đáp ứng [4]. Trong thử nghiệm này, việc điều trị bằng Keytruda đã bị ngừng lại ở 8% tổng số bệnh nhân (n = 682) ở cả 2 liều điều trị. Tác dụng phụ bất lợi phổ biến nhất dẫn đến việc ngừng điều trị là viêm phổi (1,8%). Những phản ứng bất lợi dẫn đến việc gián đoạn điều trị Keytruda xuất hiện ở 23% bệnh nhân, trong đó phổ biến nhất là tiêu chảy (1%), mệt mỏi (1,3%), viêm phổi (1%), tăng men gan (1,2%), giảm cảm giác ngon miệng (1,3%). Các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị ở độ 3-5 ở nhóm điều trị Pembrolizumab ít hơn so với nhóm điều trị Docetaxel (13% - 43/339 bệnh nhân ở nhóm Pembrolizumab 2mg/kg; 16% - 55/343 bệnh nhân ở nhóm Pembrolizumab 10mg/kg và 35% - 109/309 bệnh nhân ở nhóm Docetaxel). Thời gian sống toàn bộ trung bình là 10,4 tháng ở nhóm dùng Pembrolizumab 2mg/kg; 12,7 tháng ở nhóm Pembrolizumab 10mg/kg và 8,5 tháng ở nhóm điều trị Docetaxel. Thời gian sống toàn bộ ở nhóm Pembrolizumab 2mg/kg cao hơn có ý nghĩa so với nhóm điều trị Docetaxel (HR 0,71; CI 95%; 0,58 – 0,88; p = 0,0008); ở nhóm Pembrolizumab 10mg/kg cao hơn có ý nghĩa so với nhóm điều trị Docetaxel (HR 0,61; CI 95%; 0,49 – 0,75; p < 0,0001). Thời gian sống bệnh không tiến triển trung bình là 3 nhóm lần lượt là 3,9 tháng; 4 tháng và 4 tháng. Không thấy sự khác biệt đáng kể giữa nhóm Pembrolizumab 2mg/kg so với nhóm điều trị Docetaxel (HR 0,88; CI 95%; 0,74 – 1,05; p = 0,07) và ở nhóm Pembrolizumab 10mg/kg so với nhóm điều trị Docetaxel (HR 0,79; CI 95%; 0,66 – 0,94; p = 0,004). Trong nhóm có biểu hiện PD-L1 từ 50% trên tế bào u, thời gian sống toàn bộ ở nhóm Pembrolizumab 2mg/kg dài hơn có ý nghĩa so với nhóm điều trị Docetaxel (14,9 tháng so với 8,2 tháng; HR 0,54; CI 95%; 0,38 – 0,77; p = 0,0002) và ở nhóm Pembrolizumab 10mg/kg dài hơn có ý nghĩa so với nhóm điều trị Docetaxel (17,3 tháng so với 8,2 tháng; HR 0,50; CI 95%; 0,36 – 0,70; p < 0,0001). Tương tự, thời gian sống bệnh không tiến triển ở nhóm Pembrolizumab 2mg/kg dài hơn có ý nghĩa so với nhóm điều trị Docetaxel (5,0 tháng so với 4,1 tháng; HR 0,59; CI 95%; 0,44 – 0,78; p = 0,0001); ở nhóm Pembrolizumab 10mg/kg dài hơn có ý nghĩa so với nhóm điều trị Docetaxel (5,2 tháng so với 8,2 tháng; HR 0,59; CI 95%; 0,45 – 0,78; p < 0,0001). Keytruda được chấp thuận sử dụng trong UTPKTBN giai đoạn tiến xa với liều cố định duy nhất là 200mg mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính nặng không thể dung nạp hoặc cho tới 24 tháng ở những bệnh nhân không có bệnh tiến triển [5].

Nghiên cứu KEYNOTE 042 là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở, pha 3, tiến hành trên phạm vi rộng 32 quốc gia, ở 21 trung tâm, trên 1274 bệnh nhân UTPKTBN tiển triển tại chỗ hoặc di căn xa, có biểu hiện PD-L1 với TPS ≥ 1%, không có đột biến EGFR hay ALK, chưa được điều trị. Bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên vào 2 nhóm: 637 bệnh nhân được điều trị pembrolizumab 200mg mỗi 3 tuần cho đến 35 chu kỳ và 637 bệnh nhân được điều trị hoá chất phác đồ carboplatin + paclitaxel/pemetrexed mỗi 3 tuần cho đến 6 chu kỳ. Xét nghiệm hoá mô miễn dịch về mức độ biểu hiện PD-L1: 599/1274 (47%) có biểu hiện PD-L1 TPS ≥ 50%; 818/1274 (64%) có biểu hiện PD-L1 TPS ≥ 20%. Thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm điều trị pembrolizumab cao hơn có ý nghĩa so với nhóm hoá trị trên cả 3 phân nhóm bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 TPS ≥ 50%, ≥ 20% và ≥ 1%, cụ thể: nhóm TPS ≥ 50%: HR 0,69; CI 95%; 0,56 – 0,85, p = 0,0003; nhóm TPS ≥ 20%: HR 0,77; 0,64 – 0,92; p = 0,002 và nhóm TPS ≥ 1%: HR 0,81; 0,71 – 0,93; p = 0,0018. Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình ở 3 mức độ biểu hiện PD-L1 giữa 2 nhóm lần lượt là 20 so với 12,2 tháng; 17,7 so với 13 tháng; 16,7 so với 12,1 tháng. Biến cố bất lợi từ độ 3 trở lên gặp 18% (113/636) ở nhóm điều trị pembrolizumab và 41% (252/615) ở nhóm hoá trị; tỷ lệ tử vong ở 2 nhóm lần lượt là như nhau (2%). Từ những kết quả thu được của thử nghiệm gợi ý rằng việc điều trị pembrolizumab đơn trị liệu có thể được mở rộng chỉ định cho những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa không có đột biến EGFR hay ALK có biểu hiện PD-L1 mức độ thấp [6].

Nghiên cứu KEYNOTE 024 là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở, pha 3 đánh giá liệu pháp đơn trị liệu bằng Keytruda so với hoá trị liệu tiêu chuẩn có platinum (standard of care – SOC – platinum containing chemotherapy) trên 305 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa, không được điều trị hoá chất trước đó, bao gồm cả ung thư biểu mô vảy (18%) và ung thư không biểu mô vảy (82%), không có đột biến EGFR hay đột biến ALK và có biểu hiện PD-L1 ở mức cao (TPS ≥ 50%). Nghiên cứu chọn ra ngẫu nhiên trong số 305 bệnh nhân vào 2 nhóm điều trị: Keytruda 200mg mỗi 3 tuần hoặc hoá trị liệu tiêu chuẩn có platinum (pemetrexed + carboplatin, pemetrexed + cisplatin, gemcitabin + cisplatin, gemcitabin + carboplatin hoặc paclitaxel + carboplatin), trong đó pemetrexed được cho phép chỉ định cho nhóm bệnh nhân ung thư không tế bào vảy. Kết quả của thử nghiệm nhắm tới thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS), thời gian sống toàn bộ (OS) và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR – overall response rate) [7]. Tại thời điểm báo cáo cắt ngang kết quả của thử nghiệm (tháng 5/2016), thử nghiệm đã theo dõi dọc thời thời gian trung bình là 11,2 tháng. Có 189 bệnh nhân có bệnh tiến triển hoặc tử vong, thời gian sống bệnh không tiến triển trung bình là 10,3 tháng (CI 95%; 6,7 – chưa xác định) ở nhóm điều trị bằng pembrolizumab so với 6,0 tháng (CI 95%; 4,2 – 6,2) ở nhóm điều trị hoá chất. Tỷ lệ ước tính của bệnh nhân còn sống và không có bệnh tiến triển tại thời điểm 6 tháng ở 2 nhóm lần lượt là 62,1% (CI 95%; 53,8 – 69,4) và 50,3% (CI 95%; 41,9 – 58,2). Thời gian sống bệnh không tiến triển ở nhóm điều trị pembrolizumab dài hơn đáng kể so với nhóm điều trị hoá chất (Tỷ số rủi ro – HR – của bệnh tiến triển hoặc tử vong là 0,5 (CI 95%; 0,37 – 0,68; p < 0,001). Cũng tại thời điểm đó, ghi nhận 108 trường hợp đã tử vong. Ước tính tỷ lệ bệnh nhân sống sau 6 tháng là 80,2% (CI 95%; 72,9 – 85,7) ở nhóm điều trị pembrolizumab và 72,4% (CI 95%; 64,5 – 78,9) ở nhóm điều trị hoá chất. Thời gian sống toàn bộ ở nhóm điều trị pembrolizumab dài hơn đáng kể so với nhóm hoá trị (Tỷ số rủi ro HR là 0,60 (CI 95%; 0,41 – 0,89; p = 0,005). Tỷ lệ đáp ứng khách quan, đánh giá theo RECIST ở 2 nhóm lần lượt là 44,8% (CI 95%; 36,8 – 53,0) và 27,8% (CI 95%; 20,8 – 35,7). Thời gian theo dõi đáp ứng trung bình ở cả 2 nhóm là 2,2 tháng. Keytruda trong phác đồ kết hợp pemetrexed và platinum trên nhóm bệnh nhân UTPKTBN không tế bào vảy giai đoạn tiến xa, không có đột biến gen EGFR/ALK được chứng minh cải thiện có ý nghĩa thời gian sống toàn bộ (HR = 0,49; CI 95%; 0,38 – 0,64; p < 0,00001), thời gian sống bệnh không tiến triển (HR = 0,52; CI 95%; 0,43 – 0,64; p < 0,00001) và giảm nguy cơ tử vong một nửa so với hoá trị đơn thuần. Đây là những kết quả ghi nhận từ thử nghiệm lâm sàng KEYNOTE-189 [8].

Nghiên cứu KEYNOTE 407 là thử nghiệm lâm sàng pha 3, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng trên nhóm bệnh nhân UTPKTBN biểu mô vảy giai đoạn tiến xa, với bất kỳ biểu hiện PD-L1 nào và chưa được điều trị hệ thống trước đó. Kết quả cho thấy Keytruda trong phác đồ phối hợp với carboplatin và paclitaxel hoặc nab-paclitaxel cho sự cải thiện có ý nghĩa về thời gian sống toàn bộ, giảm nguy cơ tử vong 36% so với nhóm hoá trị đơn thuần (HR = 0,64; CI 95%; 0,49 – 0,85; p = 0,0017). Kết quả của thử nghiệm này là cơ sở cho FDA phê duyệt Keytruda trong điều trị bước 1 có phối hợp carboplatin và paclitaxel/nab-paclitaxel cho bệnh nhân UTPKTBN biểu mô vảy giai đoạn tiến xa không phân biệt biểu hiện PD-L1 [9].

Thử nghiệm lâm sàng KEYNOTE 021 tiến hành trên 123 bệnh nhân UTPKTBN không vảy giai đoạn tiến xa, chưa được điều trị trước đó, EGFR/ALK âm tính, không phân biệt biểu hiện PD-L1. Trong thử nghiệm này, sự kết hợp Keytruda + Pem/Carbo đã chứng minh tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) gần gấp đôi so với phác đồ hoá chất Pem/Carbo (55% (CI 95%; 42 – 68) so với 29% (CI 95%; 18 – 41); tất cả là đáp ứng một phần) đồng thời có thời gian sống bệnh không tiến triển dài hơn (13 tháng so với 8,9 tháng). Liều dùng trong thử nghiệm là Keytruda 200mg, pemetrexed 500mg/m2 và carboplatin AUC 5mg/ml/phút mỗi 3 tuần, trong 4 chu kỳ, sau đó duy trì Keytruda mỗi 3 tuần [10].

3. Các chỉ định điều trị của Keytruda trên ung thư phổi không tế bào nhỏ

Như vậy, từ chấp thuận điều trị đầu tiên vào 2/10/2015 cho đến nay, FDA đã có 6 lần cập nhật chỉ định của Keytruda trên nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ bao gồm:

  • Đơn trị liệu cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa biểu hiện bệnh tiến triển sau điều trị trước đó và có biểu hiện PD-L1 trên mô u.
  • Đơn trị liệu bước 1 cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có biểu hiện PD-L1 cao (TPS ≥ 50%) và không có đột biến gen EGFR/ALK.
  • Đơn trị liệu bước 1 cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không có chỉ định phẫu thuật/hoá xạ trị hoặc bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có biểu hiện PD-L1 (TPS ≥ 1%) và không có đột biến gen EGFR/ALK.
  • Đơn trị liệu bước 2 cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có biểu hiện PD-L1 (TPS ≥ 1%), bệnh tiến triển khi đang hoặc sau khi điều trị hóa chất có platinum hoặc tiến triển sau khi điều trị nhắm đích ở bệnh nhân có đột biến gen EGFR hoặc
  • Điều trị bước 1 trong phác đồ kết hợp với pemetrexed và platinum cho bệnh nhân UTPKTBN không vảy giai đoạn tiến xa, không có đột biến gen EGFR/ALK, không phân biệt biểu hiện PD-L1.
  • Điều trị bước 1 trong phác đồ kết hợp với carboplatin và paclitaxel/nab-paclitaxel trên nhóm bệnh nhân UTPKTBN biểu mô vảy giai đoạn tiến xa, không phân biệt biểu hiện PD-L1.

4. Kết luận

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-L1 (Pembrolizumab: Keytruda) là một kháng thể đơn dòng kháng lại PD-1 là liệu pháp điều trị tiềm năng và đã được chứng minh có hiệu quả rõ rệt ở bệnh nhân UTPKTBN: cải thiện thời gian sống toàn bộ, thời gian sống bệnh không tiến triển và tỷ lệ tử vong.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Latchman Y., et al., PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol, 2001. 2(3): p. 261-8.
  2. Youngnak P., et al., Differential binding properties of B7-H1 and B7-DC to programmed death-1. Biochem Biophys Res Commun, 2003. 307(3): p. 672-7.
  3. Teixido C., et al., PD-L1 expression testing in non-small cell lung cancer. Ther Adv Med Oncol, 2018. 10: p. 1758835918763493.
  4. Herbst R.S., et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387(10027): p. 1540-50.
  5. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/pembrolizumab-keytruda-checkpoint-inhibitor. Pembrolizumab (KEYTRUDA) Checkpoint Inhibitor. 2016.
  6. Mok T.S.K., et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet, 2019.
  7. Reck M., et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2016. 375(19): p. 1823-1833.
  8. Gandhi L., et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(22): p. 2078-2092.
  9. https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-pembrolizumab-combination-chemotherapy-first-line-treatment-metastatic-squamous-nsclc. FDA approves pembrolizumab in combination with chemotherapy for first-line treatment of metastatic squamous NSCLC. 2018.
  10. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/pembrolizumab-keytruda-5-10-2017. Pembrolizumab (Keytruda) 5-10-2017. 2017.

 

 

Phạm Thị Kim Nhung*; Tạ Bá Thắng*; Đào Ngọc Bằng*

 (* Trung tâm nội hô hấp, Bệnh viện Quân y 103)

 

Bài giảng chuyên ngành

Dịch vụ thiết kế website wordpress