Đặng Thái Trà¹, Nguyễn Thùy Linh¹ , Nguyễn Mạnh Hùng¹, Phạm Văn Thịnh¹, Trần Ngọc Dũng¹

TÓM TẮT

Mục tiêu: Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ghép có ngộ độc cấp thuốc ức chế calcineurin (Calcineurin inhibitor- CNI). Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu mô tả cắt ngang 81 bệnh nhân suy giảm chức năng thận ghép được sinh thiết thận tại các thời điểm khác nhau trong đó tập trung vào các bệnh nhân được chẩn đoán có biểu hiện ngộ độc cấp tính thuốc CNI trên mô bệnh học tại Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 05/2019 đến hết tháng 12/2020. Nhận xét đặc điểm tuổi, giới, đặc điểm cận lâm sàng và các tổn thương mô bệnh học trên mảnh sinh thiết thận sau ghép của các bệnh nhân ngộ độc thuốc CNI cấp trong quá trình điều trị. Kết quả: Trong số bệnh nhân nghiên cứu, số bệnh nhân nam chiếm chủ yếu (80,2%), nguyên nhân gây giảm chức năng thận ghép nhiều nhất là do thải ghép cấp, có 7/81 bệnh nhân chiếm 8,64% là có biểu hiện ngộ độc cấp CNI trên mô bệnh học. Tất cả bệnh nhân ngộ độc CNI đều điều trị bằng Tacrolimus và có đến 71,43% bệnh nhân có nồng độ Tacrolimus huyết thanh trong giới hạn bình thường ở thời điểm sinh thiết thận ghép. Biểu hiện ngộ độc cấp tính CNI trên mô bệnh học chủ yếu là hiện tượng xuất hiện không bào trong bào tương tế bào biểu mô ống lượn gần (100%), không bào trong bào tương tế bào cơ trơn động mạch chiếm 14,29%. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về các chỉ số cận lâm sàng ở nhóm bệnh nhân ngộ độc cấp tính CNI đơn thuần và nhóm có kết hợp thải ghép. Kết luận: Biểu hiện tổn thương trên mô bệnh học với sự xuất hiện các không bào trong bào tương tế bào biểu mô ống thận gặp ở 100% số bệnh nhân có ngộ độc cấp tính CNI trong nghiên cứu.

Từ khóa: Ngộ độc CNIs cấp tính, bệnh nhân ghép thận.

COMMENTS ON SOME CLINICAL, SUBCLINICAL, HISTOPATHOLOGICAL FEATURES OF POST KIDNEY TRANSPLANT DYSFUNCTION PATIENTS USED CALCINEURIN INHIBITOR.

Dang Thai Tra, Nguyen Thuy Linh, Nguyen Manh Hung, Pham Van Thinh, Tran Ngoc Dung (Pathology departerment -103 Military Hospital – Vietnam Military Medical University).

Summary

Objectives: To comment some clinical, subclinical, histopathological features of post kidney transplant dysfunction patients who diagnosed acute calcineurin inhibitor (CNI) nephrotoxicity. Subjects and methods: cross-sectional descriptive study in 81 patients with impaired kidney transplant function who had biopsy at different times, in which focus on patients diagnosed acute CNI nephrotoxicity on histopathology at 103 Military Hospital from 05/2019 to 12/2020. Remark on age, gender, combined lesions, subclinical and histopathological features on post-transplant kidney biopsy pieces of patients. Results: Most patients are male (80.2%), and acute rejection is the most reason for graft loss, there are 7 per  81 patients (8.64%) who diagnosed acute CNI nephrotoxicity on histopathology. 100% of those patients in the study treated by Tacrolimus and there are 71.43% of patients had serum Tacrolimus concentration within normal limits at the time of kidney transplant biopsy.Expression of acute CNI nephrotoxicity on histopathology is mainly the appearance of vacuoles in the cytoplasm of the proximal tubular epithelium (100%), the vacuole in the arterial smooth muscle cell cytoplasm accounts for 14.29%. There is no significant difference in subclinical indicators in the group of patients diagnosed acute CNI nephrotoxicity alone and those with combined rejection. Conclusion: The cacuoles in the tubular epithelial cytoplasm is the most common in patients with acute CNI nephrotoxicity.

Key words: Acute CNIs nephrotoxicity, kidney transplant patient.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Độc tính trên thận liên quan đến các chất ức chế calcineurin (CNI) ở bệnh nhân sau ghép thận là một vấn đề lâm sàng đáng quan tâm. Và cho đến nay cũng không có các yếu tố lâm sàng đáng tin cậy nào để dự đoán trước những người có nguy cơ. Độc tính trên thận của CNI được kiểm soát bằng cách giảm liều CNI và trong những trường hợp nghiêm trọng thì ngưng dùng CNI. Về chẩn đoán mô bệnh học  độc tính cấp tính của CNI trên thận dựa vào 3 tổn thương chính bao gồm: sự xuất hiện của không bào trong bào tương biểu mô ống lượn gần, bệnh lý động mạch nhỏ cấp tính (những tổn thương mất lớp cơ trơn của mạch máu, xuất hiện không bào trong bào tương cơ trơn,…) và huyết khối tắc mạch (TMA) chủ yếu liên quan đến các tiểu động mạch và tiểu cầu thận. Trên thế giới và ở Việt Nam có nhiều công trình nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng và những biến đổi thường gặp sau ghép thận; tuy nhiên ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về các độc tính trên thận cả cấp và mạn tính của các thuốc ức chế calcineurin. Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học của các bệnh nhân có suy giảm chức năng thận ghép liên quan đến ngộ độc cấp tính thuốc CNI.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1. Đối tượng

81 bệnh nhân ghép thận được sinh thiết thận sau ghép tại các thời điểm trong đó tập trung vào các bệnh nhân được chẩn đoán có biểu hiện ngộ độc cấp tính thuốc CNI trên mô bệnh học tại Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 05/2019 đến hết tháng 12/2020.

* Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

- Bệnh nhân có suy giảm chức năng thận ghép ở cả 2 giới.

- Bệnh nhân dùng thuốc CNI sau ghép.

- Đủ điều kiện tiến hành sinh thiết thận để làm xét nghiệm mô bệnh học.

* Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân mắc một số bệnh lý mạn tính: Đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa lipid máu, có sử dụng thuốc lợi tiểu thẩm thấu, tăng huyết áp vô căn.

- Bệnh nhân bị phình động mạch thận, hẹp động mạch thận, bệnh nhân có kích thước thận <60% trên siêu âm.

- Bệnh nhân có bệnh lý rối loạn đông, chảy máu.

2. Phương pháp nghiên cứu

* Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, cắt ngang

* Nội dung nghiên cứu:

- Các bệnh nhân được lấy thông tin về tuổi, giới, các tổn thương kết hợp và các xét nghiệm cận lâm sàng (nồng độ thuốc CNI huyết thanh thời điểm sinh thiết thận ghép, nồng độ creatinin máu, ure máu, kali máu).

- Mảnh bệnh phẩm sinh thiết thận được đánh giá trên kính hiển vi quang học trên các tiêu bản nhuộm H.E, nhuộm đặc biệt gồm nhuộm PAS, nhuộm ba màu Masson, nhuộm Bạc và nhuộm hóa mô miễn dịch.

*Xử lý số liệu: Sử dụng phần mềm SPSS 22.0 xác định và so sánh tỷ lệ phần trăm, giá trị trung bình

KẾT QUẢ

Bảng 1: Một số đặc điểm lâm sàng chung (N= 81)

            Trong 81 bệnh nhân ghép thận được sinh thiết thận ghép có 80,2% là nam giới và tuổi trung bình của các bệnh nhân trong nghiên cứu là 37,01 ± 10,33. Các nguyên nhân gây giảm chức năng thận ghép phải kể đến nhiều nhất là thải ghép cấp chiếm 46,91%. Đặc biệt trong đó có 7/81 ca có ngộ độc thuốc CNIs cấp tính, chiếm 8,64%.   

Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng nhóm ngộ độc cấp CNIs (N₁=7)

Các bệnh nhân trong nhóm có ngộ độc cấp tính CNIs cũng chủ yếu là nam giới chiếm 71,43%. Có 57,14% bệnh nhân có tổn thương thải ghép kết hợp và đa phần bệnh nhân được sinh thiết thận ghép trong vòng 01 tháng sau ghép (85,71%). Có 01 trường hợp mà thời điểm sinh thiết thận sau ghép cách xa nhất thời điểm ghép thận với thời gian là 04 tháng.

Bảng 3: Một số chỉ tiêu cận lâm sàng khác thời điểm sinh thiết thận

Nồng độ ure, creatinin và kali huyết thanh trung bình ở nhóm bệnh nhân có kết hợp thải ghép cao hơn trong khi lượng hồng cầu và huyết sắc tố lại thấp hơn ở nhóm không có kết hợp thải ghép, tuy nhiên sự khác nhau không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Bảng 4: Tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm ngộ độc CNIs theo nồng độ Tacrolimus huyết thanh thời điểm sinh thiết thận (N₁=7)

Nồng độ Tacrolimus huyết thanh thời điểm bệnh nhân sinh thiết thận chủ yếu nằm trong giới hạn bình thường (<10ng.mL), chiếm 71,43%. Chỉ có 02/07 bệnh nhân có nồng độ Tacrolimus huyết thanh cao hơn giới hạn khuyến cáo.

Bảng 5: Một số đặc điểm tổn thương mô bệnh học ở nhóm ngộ độc cấp CNI (N₁=7)

Cả 07/07 bệnh nhân (100%) trên mảnh sinh thiết thận sau ghép có sự xuất hiện không bào trong bào tương tế bào biểu mô ống lượn gần và có 01/07 bệnh nhân có tổn thương bệnh lý  động mạch nhỏ cấp tính với biểu hiện có không bào trong bào tương tế bào cơ trơn động mạch chiếm 14,29%. Không ghi nhân trường hợp nào có huyết khối mạch máu nhỏ và tiểu cầu thận.

Một số hình ảnh mô bệnh học của bệnh nhân trong nghiên cứu

Ảnh 1, 2: Hình ảnh không bào trong bào tương tế bào biểu mô ống thận (HE, 4x và 10x) (MS: 203856)

Ảnh 3, 4: Hình ảnh không bào trong bào tương tế bào ống thận ở một trường hợp có kết hợp thải ghép cấp dịch thể (MS: 206639)

Ảnh 5, 6: Hình ảnh không bào trong bào tương tế bào cơ trơn động mạch (HE, 4x và 10x) (MS: 207334)

Ảnh 7, 8: Hình ảnh không bào trong bào tương tế bào cơ trơn động mạch (Masson, 4x và 10x) (MS: 207334)

BÀN LUẬN

Sự ra đời và sử dụng thuốc ức chế calcineurin (CNI) mà đầu tiên là cyclosporin vào cuối những năm 1970 và Tacrolimus vào năm 1984 đã tạo ra cuộc cách mạch trong lĩnh vực cấy ghép tạng trên người. Cho đến nay 94% bệnh nhân sau ghép được điều trị bằng nhóm CNI. Độc tính trên thận liên quan trực tiếp đến các chất ức chế calcineurin (CNI) là một trong các vấn đề lâm sàng đã và đang được quan tâm. Độc tính trên thận cấp tính xảy ra ở 17-50% người ghép thận có sử dụng CNI [1]. Tuy nhiên, những ước tính này rất khác nhau, do sự khác biệt thời gian theo dõi, loại thuốc CNI được sử dụng, số lượng đối tượng nghiên cứu và nồng độ CNI mục tiêu trong máu. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 81 trường hợp bệnh nhân được sinh thiết thận ghép từ tháng 5/2019 đến hết tháng 12/2020 do có biểu hiện suy giảm chức năng thận ghép trên lâm sàng, số bệnh nhân nam chiếm chủ yếu (80,2%). Tuổi trung bình trong nghiên cứu là 37,01 ± 10,33. Kết quả này cũng tương tự như các nghiên cứu của các tác giả trên thế giới và trong nước, như trong nghiên cứu của Mojgan J. và cs thì có đến 61,4% bệnh nhân là nam giới và tuổi trung bình của các bệnh nhân là 34,87 ± 12,96 [2]. Các nguyên nhân gây suy giảm chức năng thận ghép có thể kể đến như: thải ghép cấp dịch thể, thải ghép cấp qua trung gian tế bào, thải ghép mạn tính, ngộ độc thuốc CNIs, huyết tắc mạch và các bệnh lý thận nội sau ghép,… Trong nghiên cứu này nguyên nhân chủ yếu nhất gây giảm chức năng thận sau ghép là do thải ghép cấp, chiếm 46,91%, kết quả này cao hơn so với các tác giả khác như trong nghiên cứu của Katsuma Ai và cs  chỉ có 6,2% bệnh nhân sau ghép có giảm chức năng thận ghép do thải ghép cấp và số liệu này trong nghiên cứu của Kim J là 25,93% [3], [4]. Điều này được giải thích là do nghiên cứu của chúng tôi chủ yếu trên các bệnh nhân sau ghép thận trong khoảng một năm trở lại trong khi các nghiên cứu của các tác giả khác có thời gian theo dõi dài hơn. Trong nghiên cứu này có 7 ca biểu hiện ngộ độc thuốc CNI cấp tính trên mô bệnh học, chiếm tỷ lệ 8,2% và tất cả các bệnh nhân này đều được sử dụng Tacrolimus. Theo nghiên cứu của Jacobson P.A và cộng sự, tỷ lệ gặp ngộ độc CNI trên thận gặp ở nhóm bệnh nhân có sử dụng cyclosporin (22,6%) cao hơn so với nhóm bệnh nhân có sử dụng tacrolimus (19,8%) [1]. Không phải tất cả bệnh nhân sử dụng CNI đều biểu hiện độc tính trên thận, và cho đến nay cũng không có các dấu hiệu lâm sàng đáng tin cậy nào để dự đoán trước những người có nguy cơ. Độc tính trên thận của CNI được kiểm soát bằng cách giảm liều CNI và trong những trường hợp nghiêm trọng thì ngưng dùng CNI. Tuy nhiên, sự giảm liều CNI liên quan đến việc tăng nguy cơ thải ghép cấp tính và tổn thương miễn dịch tiềm tàng dưới lâm sàng. Trong nhóm bệnh nhân sau ghép có ngộ độc cấp CNI thì nam giới cũng chiếm chủ yếu (71,43%), đa phần bệnh nhân được sinh thiết thận trong vòng 01 tháng sau ghép, chỉ có duy nhất 01 bệnh nhân có thời điểm sinh thiết thận ghép cho kết quả ngộ độc cấp CNI là sau 4 tháng kể từ ngày ghép thận.

Nồng độ tacrolimus trong huyết thanh của các bệnh nhân thời điểm sinh thiết thận ghép phần lớn nhỏ hơn hoặc bằng 10ng/mL (71,43%). Điều này được giải thích là theo nghiên cứu của Lusco M.A tổn thương thận do tác dụng của CNI có thể không liên quan đến liều lượng [5].

Nồng độ ure và creatinin huyết thanh của các bệnh nhân trong nhóm có ngộ độc CNI đều ở mức cao, giá trị trung vị lần lượt là 25,01 mmol/L và 398,07 µmol/L, cao hơn trong nghiên cứu của Jacobson P.M và cộng sự (giá trị trung vị của nồng độ creatinin huyết thanh là 188 µmol/L (149,6 – 220 µmol/L) [1]. Trong số các bệnh nhân này, có 4/7 bệnh nhân mà trên mảnh sinh thiết thận sau ghép có tổn thương thải ghép kết hợp, chiếm 57,14%. Nồng độ ure và creatinin huyết thanh trung bình của nhóm có kết hợp thải ghép cao hơn nhóm còn lại nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

Các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra các biểu hiện tổn thương cấp tính do ngộ độc CNI trên thận bao gồm biểu hiện bệnh động mạch nhỏ cấp tính, tổn thương tế bào biểu mô ống thận với việc xuất hiện các không bào trong bào tương và huyết khối vi mạch [5], [3], [6]. Một trong những tổn thương mô bệnh học của bệnh động mạch nhỏ cấp tính là xuất hiện các không bào trong bào tương tế bào cơ trơn lớp áo giữa của các động mạch, điều này đã lần đầu tiên được Muray chứng minh năm 1985 [7]. Cơ chế gây ra các tổn thương này là bởi vì CNI gây giải phóng các chất co mạch, bao gồm endothelin, gây tổn thương thiếu máu cục bộ. Sự co thắt mạch ở các tiểu động mạch làm phát sinh độc tính CNI chức năng, mà không có thay đổi về mặt hình thái [5]. CNI cũng có thể gây độc trực tiếp cho tế bào nội mô mạch máu, tế bào cơ trơn mạch máu và tế bào biểu mô ống thận. Huyết khối vi mạch được cho là do tổn thương nội mạc mạch máu thứ phát liên quan đến co mạch và ngoài ra còn do các thuốc CNI gây tăng kết tập tiểu cầu và kích hoạt prothrombotic. Các cơ chế này được Ponticelli nghiên cứu từ 2007 [8]. Trong nghiên cứu của chúng tôi 100% bệnh nhân ngộ độc CNI cấp tính trên mẫu sinh thiết có xuất hiện không bào trong bào tương tế bào biểu mô ống thận và 01/07 ca chiếm 14,29% số trường hợp xuất hiện không bào trong bào tương tế bào cơ trơn thành động mạch (một trong những biểu hiện của bệnh lý động mạch nhỏ cấp tính). Trong các nghiên cứu khác tổn thương ống thận với các không bào trong bào tương là biểu hiện trên mô bệnh học tương đối phổ biến và dễ dàng nhận biết ở các bệnh nhân có ngộ độc cấp CNI [6]. Trong nghiên cứu này chúng tôi cũng chưa ghi nhận trường hợp bệnh nhân nào có tổn thương huyết khối ở vi mạch trên mảnh sinh thiết thận ghép. Điều này được giải thích là do đa số bệnh nhân có ngộ độc CNI trên mô bệnh học trong nghiên cứu này có biểu hiện giảm chức năng thận ghép sớm, được sinh thiết thận ghép trong khoảng 01 tháng sau ghép nên sẽ hiếm gặp tổn thương huyết khối vi mạch. Theo nghiên cứu Schwimm S và cs, huyết khối vi mạch gặp ở 3- 14% bệnh nhân có sử dụng thuốc CNI [9].

KẾT LUẬN

Nghiên cứu 81 bệnh nhân suy giảm chức năng thận ghép được sinh thiết thận trong đó có 07 bệnh nhân (8,64%) được chẩn đoán có tổn thương thận do ngộ độc cấp tính thuốc ức chế calcineurin (CNI): tổn thương ở ống thận với các không bào trong bào tương tế bào biểu mô ống thận chiếm tỷ lệ cao nhất (100%) ở những bệnh nhân có ngộ độc cấp tính CNI. Nồng độ Tacrolimus huyết thanh thời điểm sinh thiết thận ghép của các bệnh nhân chủ yếu trong giới hạn bình thường. Các chỉ số cận lâm sàng ở nhóm có và không có tổn thương thải ghép kết hợp tuy có sự khác nhau nhưng không có ý nghĩa thống kê.

1. Pamala A. Jacobson, "Genetic and Clinical Determinants of Early, Acute Calcineurin Inhibitor-Related Nephrotoxicity: Results From a Kidney Transplant Consortium", Transplantation. 2012 93(6), 624-631.

2. J. R. Chapman, "Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity-lest we forget", Am J Transplant. 2011. 11(4), 693-7.

3. Ai Katsuma, "Histopathological findings in transplanted kidneys", Renal Replacement Therapy. (2017). 3.

4. J. Kim, "Causes of Graft Loss After Kidney Transplantation Following Rabbit-Antithymocyte Gobulin Induction and Steroid-Sparing Maintenance.: Abstract# 2922", Transplantation. 2014. 98, 146.

5. M. A. Lusco, "AJKD Atlas of Renal Pathology: Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity", Am J Kidney Dis. 2017. 69(5), e21-e22.

6. M. Naesens, D. R. Kuypers M. Sarwal, "Calcineurin inhibitor nephrotoxicity", Clin J Am Soc Nephrol. 2009. 4(2), 481-508.

7. B. M. Murray, M. S. Paller T. F. Ferris, "Effect of cyclosporine administration on renal hemodynamics in conscious rats", Kidney Int. 1985. 28(5), 767-74.

8. C. Ponticelli, "De novo thrombotic microangiopathy. An underrated complication of renal transplantation", Clin Nephrol. 2007. 67(6), 335-40.

9. J. Schwimmer, "De novo thrombotic microangiopathy in renal transplant recipients: a comparison of hemolytic uremic syndrome with localized renal thrombotic microangiopathy", Am J Kidney Dis. 2003. 41(2), 471-9.

[1]  Bộ môn – Khoa Giải phẫu Bệnh, Bệnh Viện Quân y 103, Học viện Quân y