Tóm tắt: Hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS) trong COVID-19 là một hội chứng không đồng nhất được đặc trưng bởi tổn thương phế nang lan tỏa với các kiểu hình có thể thay đổi. Mặc dù có nhiều tiến bộ gần đây trong chẩn đoán và điều trị, nhưng ARDS vẫn còn bị bỏ sót chẩn đoán, có tỷ lệ tử vong cao và vẫn là thức thách đối với các bác sỹ hồi sức tích cực. Đặc điểm lâm sàng, Xquang cơ bản giống ARDS kinh điển, tuy nhiên ARDS trong COVID-19 có một số khác biệt như khởi phát muộn, cơ chế sinh lý bệnh đặc thù, tăng đông máu dẫn đến những khó khăn trong điều trị. Thông khí bảo vệ phổi và nằm sấp vẫn là trụ cột chính của điều trị hỗ trợ hô hấp. Điều trị cần phải phối hợp các biện pháp và tư vấn của nhiều chuyên gia trong các lĩnh vực (Hồi sức tích cực, truyền nhiễm, hô hấp, vật lý trị liệu..). Một trong những giải pháp quan trọng giảm tỷ lệ tử vong là chẩn đoán và dự phòng ARDS sớm ở bệnh nhân COVID-19.
Từ khóa: Hội chứng suy hô hấp cấp; Bệnh Coronavirus 2019 (COVID-19).
Update in Acute Respiratory Distress Syndrome
with Coronavirus Disease 2019
Abstract: Acute respiratory distress syndrome (ARDS) in COVID-19 is a heterogeneous syndrome characterized by diffuse alveolar damage with variable phenotypes. Despite recent advances in diagnosis and treatment, ARDS is still underdiagnosed, has a high mortality rate, and remains a challenge for physicians at ICU. Clinical and radiographic features are similar to classical ARDS, however, ARDS in COVID-19 has some differences such as late onset, specific pathophysiological mechanisms, hypercoagulable profile, etc., leading to challenge in the therapy. Lung-protective ventilation and prone positioning are the mainstays of supportive respiratory therapy. Treatment requires a combination of measures and consultation of many experts in the fields (ICU, infectious, respiratory, physiotherapy...). One of the important solutions to reduce mortality is early diagnosis and prevention of ARDS in COVID-19 patients.
Keywords: Acute respiratory distress syndrome; Coronavirus Disease 2019
1. Đặt vấn đề
Trong hơn 50 năm qua đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị hội chứng suy hô hấp cấp (Acute respiratory distress syndrome-ARDS) nhưng tỷ lệ tử vong vẫn cao (30% - 40%). ARDS trong COVID-19 vẫn là thức thách đối với các bác sỹ hồi sức bởi: cơ chế sinh lý bệnh khác nhau, khởi phát muộn, tình trạng ảnh hưởng độ đàn hồi phổi 2 bên, tăng đông máu đã gây khó khăn cho điều trị và ARDS trong COVID-19 được coi là không điển hình (atypical ARDS) [1, 4]. Sự gia tăng ARDS trong COVID-19 sẽ ảnh hưởng rất lớn đến hệ thống y tế mỗi nước.
Chiến lược thông khí bảo vệ phổi (Lung-protective ventilation - LPV) đã mang lại hiệu quả trong điều trị ARDS, tuy nhiên vẫn còn 51,3% - 78,5% bệnh nhân thất bại với phương pháp điều trị này cho bệnh nhân COVID-19 [5].
Bệnh kết hợp và yếu tố nguy cơ ARDS trong COVID-19: nguy cơ xuất hiện ARDS ở những bệnh nhân có một số bệnh mạn tính cao hơn những bệnh nhân không có các bệnh này: Tăng huyết áp (33% so với 22%), đái đường (14% so với 9%). ARDS kết hợp với suy thận cấp là16%, sốc 20%. Tuổi cao, nam, bệnh kết hợp (tăng huyết áp, tiểu đường, béo phì, bệnh gan, thận, bệnh ác tính, suy giảm miễn dịch) là yếu tố tiến triển nặng và nguy kịch [5, 6].
2. Tổn thương giải phẫu bệnh và rối loạn sinh lý bệnh
2.1. Tổn thương giải phẫu bệnh:
Tổn thương giải phẫu bệnh của ARDS được chia thành hai giai đoạn [2]:
- Giai đoạn đầu (giai đoạn xuất tiết): Tương ứng với 10 ngày đầu tiên của nhiễm virus, chủ yếu được đặc trưng bởi sự hình thành màng hyalin từ quá trình trùng hợp fibrin trong huyết tương xuất tiết vào khoảng kẽ và lòng phế nang, tổn màng phế nang-mao mạch với sự thoát mạch hồng cầu, thâm nhiễm các tế bào viêm vào lòng phế nang.
- Giai đoạn thứ hai (giai đoạn tăng sinh): tăng sinh nguyên bào sợi và nguyên bào cơ hình thành viêm phổi tổ chức hóa fibrin cấp tính hoặc viêm phổi tổ chức hóa với sự lắng đọng chất gian bào ngoại bào, dẫn đến tái cấu trúc nhu mô phổi và xơ phổi. Ngoài ra, huyết khối trong các động mạch nhỏ có thể xảy ra trong giai đoạn này do ảnh hưởng của các bẫy bạch cầu trung tính ở ngoại bào (neutrophil extracellular traps - NET). Wichmann và cs. thấy sự xuất hiện của huyết khối ở mạch nhỏ gặp trong 58% bệnh nhân. Fox và cs. gặp huyết khối nhỏ trong các mạch ngoại vi nhỏ ở tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu. Ackermann M và cs. mô tả huyết khối trong động mạch phổi có đường kính 1 mm - 2 mm ở 57% bệnh nhân COVID-19.
Nhiễm SARS-CoV-2 tổn thương kết hợp giữa ARDS và tổn thương phế nang lan tỏa (Diffuse alveolar damage - DAD). Những tổn thương chính là: 1) màng hyalin phế nang; 2) bong các tế bào biểu mô phế nang; 3) phù nề phế nang và 4) thâm nhiễm tế bào viêm ở tổ chức kẽ và phế nang (đại thực bào, bạch cầu đơn nhân trung tính và tế bào lympho) [2]. Xu Z và cs, Konopka K và cs. xét nghiệm mô bệnh học tử thi bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 thấy phù hợp với giai đoạn xuất tiết của DAD như phù mô kẽ, tăng sản tế bào phế nang khu trú, màng hyaline và tiết fibrin với bạch cầu trung tính. Schwensen HF. thấy sự phá hủy nhu mô phổi và tăng sinh tổ chức xơ với hiện tượng bắt đầu tăng sinh nguyên bào sợi chưa trưởng thành. Nhiễm trùng SARS-CoV-2 còn tổn thương tế bào ở các cơ quan khác như thâm nhiễm tế bào viêm đơn nhân ở tổ chức kẽ trong mô tim và nhiễm mỡ ở gan.
2.2. Sinh bệnh học
Sau khi vào cơ thể virus sẽ liên kết với thụ thể ACE2 của người và xâm nhập vào trong tế bào. SARS-CoV-2 có ái tính đối với các tế bào biểu mô đường thở có lông mao và tế bào phế nang typ II gây nên đáp ứng viêm miễn dịch [3, 9].
Có hai kiểu hình của rối loạn sinh lý bệnh: đáp ứng viêm tăng cường được đặc trưng bởi interleukin 6 và 8 và yếu tố hoại tử khối u -1 (TNF-1); đáp ứng viêm giảm liên quan đến ít dấu ấn sinh học hơn và trạng thái sốc nhược.
Khi đáp ứng viêm và miễn dịch xảy ra, việc sản xuất cytokine thông qua qua thụ thể toll-like (toll-like-receptor: TLR) (TLR 3, 7/8) và gián tiếp bởi các phân tử liên quan đến tổn thương (Damage-associated molecular patterns - DAMPS) được giải phóng từ các tế bào bị tổn thương và nhiễm trùng. Các hiện tượng này này dẫn đến gia tăng giải phóng cytokine và chemokine hỗ trợ làm trầm trọng thêm các phản ứng miễn dịch tương ứng [5]. Trong ARDS ở bệnh nhân COVID-19, “cơn bão cytokine” cổ điển thường ít gặp hơn so với sốc nhiễm trùng do vi khuẩn và nồng độ cytokine (bao gồm IL-6) thường chỉ tăng vừa phải. Bão cytokine là nguyên nhân dẫn đến mức độ nghiêm trọng của COVID-19. Các biểu hiện đáp ứng miễn dịch của SARS-CoV-2 được ví như hội chứng hoạt hóa đại thực bào (macrophage-activation syndrome - MAS) và gây đe dọa tính mạng [5]. MAS có liên quan đến suy giảm hoạt động ly giải tế bào của các tế bào NK và TCD8+. Biểu hiện đáp ứng miễn dịch hệ thống của cơ thể đối với SARS-CoV-2 bao gồm các cytokine huyết thanh tăng (đặc biệt là IL-1β, IL-6 và TNF-α), giảm đáp ứng của interferon và giảm bạch cầu lympho ngoại vi. Tăng các dấu ấn viêm khác trong huyết thanh như ferritin, lactate dehydrogenase, d-dimer, CRP và các yếu tố đông máu. IFN-γ cũng đóng một vai trò lớn trong phản ứng miễn dịch của cơ thể đối với COVID-19 [50], và có liên quan đến nguy cơ phát triển bệnh nặng [3].
Có biểu hiện suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân COVID-19 nặng [3, 9]: Đáp ứng của IFN-I và III của cơ thể bị suy giảm và mức độ nặng của bệnh tương quan với mức độ suy giảm của chúng. Giảm bạch cầu lympho và bạch cầu trung tính dẫn đến tăng tỷ lệ bạch cầu trung tính/ tế bào bạch cầu trung tính (neutrophil-tolymphocyte ratio - NLR), và tỷ lệ này được coi là chỉ số dự đoán mức độ nặng của bệnh. Nguyên nhân giảm bạch cầu lympho là do tăng các cytokine huyết thanh và sự di chuyển quá mức các tế bào này vào phổi. Giảm hoạt hóa các tế bào miễn dịch và sự ức chế miễn dịch của các tế bào miễn dịch là yếu tố quan trọng góp phần làm tăng sự nhân lên của virrus và tiến triển của bệnh [3].
Rối loạn điều hòa tưới máu phổi trong COVID-19 bao gồm co thắt mạch phổi quá mức và huyết khối. Khi virus xâm nhập vào các tế bào nội mô mạch máu gây viêm nội mạch [2]. Viêm nội mạch phổi cục bộ sẽ dẫn đến việc kích hoạt quá trình đông máu và sản xuất nhanh các cytokine tiền viêm có nguồn gốc từ nội mô mạch máu dẫn đến trạng thái bệnh lý giống hội chứng hoạt hóa đại thực bào (macrophage activation syndrome - MAS)
Hậu quả của rối loạn sinh lý bệnh trong ARDS ở bệnh nhân COVID-19 là gây ra xẹp phổi, đông đặc phổi, giảm lưu lượng máu ở phổi, tắc nghẽn mạch máu phổi, tạo shunt, tăng hiện tượng mất phù hợp giữa quá trình thông khí và tưới máu dẫn đến giảm oxy máu và/hoặc suy giảm quá trình khử carboxyl và cuối cùng gây suy chức năng đa cơ quan [9].
3. Lâm sàng và chẩn đoán
Biểu hiện ARDS thường xuất hiện muôn, vào pha 2 của bệnh: thời gian từ 7-14 ngày và có thể đến vài tuần sau nhiễm trùng.
Các kiểu hình lâm sàng và cơ học phổi (Mechnical phenotype) [7]:
- Liểu L (Low-type): đặc trưng bởi sự đàn hồi phổi thấp/độ giãn nở phổi cao, tỷ lệ thông khí/phân bố máu thấp, trong lượng phổi thấp, chức năng huy động thấp.
- Kiểu H (High-type): đặc trưng bởi sự đàn hồi phổi phổi cao/ độ giãn nở phổi thấp, shunt phải-trái cao, trong lượng phổi cao, chức năng huy động cao.
Mặc dù có sự chồng chéo và sự phát triển tiềm tàng của các kiểu hình theo thời gian, nhưng vấn đề quan trọng của điều trị thông khí phải là nhằm mục đích thông khí bảo vệ phổi tối ưu và tránh tổn thương phổi tự phát của bệnh nhân (Patient self-inflicted lung injury: P-SILI).
Trên Xquang ngực đặc trưng là hình ảnh kính mờ lan tỏa (72,9%), kết hợp đông đặc và dày các vách. Ít gặp các dấu hiệu mạch máu giãn, dấu hiệu “halo” (“halo” sign) trên cắt lớp vi tính, dấu hiệu phế quản hơi, hình ảnh tràn dịch màng phổi và hạch rốn phổi to. Trong quá trình diễn biến của ARDS, hình ảnh mờ kính nền ngày càng tăng và sự “lan rộng” nhiều thùy, tiếp theo là tổn thương đông đặc và xơ tăng dần trong suốt quá trình của bệnh [25]. Các cận lâm sàng khác có thể thấy albumin máu giảm (75,8%), CRP tăng (58,3%), giảm lymphocyte (43,1%). D-dimer, ferritin, IL-6 tăng, tăng men tim, men gan [5, 7].
Chẩn đoán ARDS thông thường dựa vào tiêu chuẩn Hồi sức tích cực châu Âu (consensus of the European Society of Intensive Care Medicine -ESICM, Berlin 2011): chẩn đoán ARDS khi xuất hiện các đặc điểm tổn thương phổi tiến triển nhanh (trong 1 tuần), thâm nhiễm lan tỏa không có bất kì nguyên nhân khác và không có tăng thông khí, suy tim, giảm cung cấp ô xy (ở áp lực dương cuối thì thở ra ([positive end-expiratory pressure - PEEP] mức 5 cmH2O)
Mức độ của ARDS bao gồm: ARDS nhẹ: PaO2 /FiO2 201-300 mmHg; ARDS trung bình: PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg; ARDS nặng: PaO2/FiO2 <100 mmHg. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ ARDS trong COVID-19 hiện được đề xuất thay đổi để tăng việc phát hiện: mức độ nhẹ đến vừa khi PaO2/FiO2 từ 150mmHg đến 200mmHg, mức độ vừa đến nặng PaO2/FiO2<150 mmHg. Một điểm khác biệt đáng chú ý là thời gian khởi phát ARDS trong COVID-19 chậm (từ 8 đến 12 ngày kể từ khi bắt đầu có triệu chứng), nên nằm ngoài thời gian theo tiêu chuẩn ARDS thông thường. Kigali đưa ra tiêu chuẩn sử dụng SpO2/FiO2 thay cho PaO2/FiO2 và loại bỏ tiêu chuẩn yêu cầu về PEEP trong chẩn đoán và đánh giá mức độ ARDS ở các tuyến y tế cơ sở (khi SpO2/FiO2 ≤315 gợi ý ARDS, kể cả những bệnh nhân không thở máy) [7, 8, 10].
4. Điều trị
ARDS trong bệnh COVID-19 là một hội chứng không đồng nhất, biểu hiện với các rối loạn trao đổi khí và cơ học luôn biến đổi. Sự không đồng nhất về mặt lâm sàng và sinh bệnh học đã tạo nên sự phức tạp trong điều trị ARDS. Tính không đồng nhất về mặt lâm sàng liên quan đến hiệu quả điều trị khác nhau: kiểu hình tăng viêm và giảm viêm có thể đáp ứng khác nhau tùy theo mức PEEP và điều chỉnh lượng dịch trong cơ thể [4, 5].
Các khuyến cáo điều trị ARDS ở COVID-19 hiện tại bao gồm ô xy liệu pháp như thở ô xy qua gọng mũi, ô xy dòng cao qua gọng mũi (High Flow Nasal Oxygen), CPAP, thở máy không xâm nhập (BiPAP), thông khí cơ học (thông khí bảo vệ phổi, chiến lược PEEP, thông khí nằm sấp nằm sấp), kỹ thuật trao đổi ô xy qua màng ngoài cơ thể (Extracorporeal Membrane Oxygenation - ECMO); điều chỉnh rối loạn các cơ quan (kiểm soát huyết động, thân nhiệt, đường máu, dinh dưỡng…) và điều trị các triệu chứng, biến chứng (nhiễm khuẩn, suy kiệt, loét điểm tì…).
- Thông khí bảo vệ phổi nhằm giảm thiểu tổn thương do thở máy vẫn là trụ cột trong điều trị ARDS, với thể tích lưu thông 4-8 mL/ kg trọng lượng cơ thể lý tưởng, áp lực cao nguyên <30 cmH2O và PEEP cao hơn. Chiến lược áp lực thấp hơn (tính bằng áp lực cao nguyên trừ đi PEEP) có liên quan đến giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân. Mức PEEP cao hơn thông thường được coi là một chiến lược hợp lý để hỗ trợ quá trình oxy hóa. Đo áp suất thực quản là biện pháp có giá trị để điều chỉnh áp suất thở.
- Vị trí nằm sấp có vai trò quan trọng trong điều trị ARDS do tối ưu hóa quá trình cử động của phổi và tưới máu phổi do tăng kích thước phổi chức năng, có thể ngăn ngừa chấn thương do áp xuất, tăng cường sự thanh thải bài tiết nhày và làm giảm tỷ lệ viêm phổi liên quan đến máy thở. Nằm sấp cũng có thể làm giảm áp lực thất phải do tăng sức cản mạch phổi trong quá trình giảm oxy và tăng CO2 máu [5].
Quá tải dịch có những tác động xấu trong ARDS, ảnh hưởng đến thời gian thở máy và ngày nằm tại hồi sức. Thông khí áp lực dương và tăng co thắt mạch phổi có thể tăng ứ nước và phù mô kẽ, do vậy cần hạn chế đưa dịch đường tĩnh mạch và nên sử dụng lợi tiểu trong thực hành lâm sàng.
Thuốc giãn mạch phổi dạng hít (oxit nitơ và prostaglandin) chưa được chứng minh có hiệu quả và có thể gây gây tổn thương thận. Tuy nhiên, các thuốc này nên được sử dụng trong tình trạng giảm oxy máu khó trị [5, 7].
Điều trị và dự phòng rối loạn đông máu: biến chứng huyết khối ở bệnh nhân COVID-19 có ARDS cao (khoảng 30%). Các biến cố tắc mạch ở những bệnh nhân COVID-19 nặng có thể vẫn xảy ra mặc dù được điều trị dự phòng. Liều lượng hiệu quả của thuốc chống đông cho bệnh nhân COVID-19 vẫn chưa có bằng chứng mạnh. Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối và Cầm máu đề xuất điều chỉnh liều lượng thuốc chống đông phù hợp với nguy cơ của từng bệnh nhân và đề xuất một liệu pháp riêng cho bệnh nhân COVID-19 [8].
5. Kết luận:
ARDS ở COVID-19 là một hội chứng không đồng nhất được đặc trưng bởi tổn thương phế nang lan tỏa với các kiểu hình có thể thay đổi. Mặc dù có nhiều tiến bộ gần đây trong chẩn đoán và điều trị, nhưng ARDS vẫn còn bị bỏ sót chẩn đoán và có tỷ lệ tử vong cao. Đặc điểm lâm sàng, Xquang cơ bản giống ARDS kinh điển, tuy nhiên ARDS trong COVID-19 có một số khác biệt như khởi phát muộn, cơ chế sinh lý bệnh đặc thù, tăng đông máu.. dẫn đến điều trị có điểm riêng. Thông khí bảo vệ phổi và nằm sấp vẫn là trụ cột chính của điều trị hỗ trợ hô hấp. Điều trị cần phải phối hợp các biện pháp và tư vấn của nhiều chuyên gia trong các lĩnh vực (Hồi sức tích cực, truyền nhiễmhô hấp, vật lý trị liệu..). Một trong những giải pháp quan trọng giảm tỷ lệ tử vong là chẩn đoán và dự phòng ARDS sớm ở bệnh nhân COVID-19.
Tài liệu tham khảo
- Fan E., Beitler JR., Brochard L., et al, COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome: is a different approach to management warranted?, Lancet Respir Med 2020; 8: 816–21.
- Batah SS., Fabro AT., Pulmonary pathology of ARDS in COVID-19: A pathological review for clinicians, RespiratoryMedicine176 (2021), 10, 6239.
- Torres Acosta MA., Singer BD., Pathogenesis of COVID-19-induced ARDS: implications for an ageing population, Eur Respir J 2020; 56: 20020-49.
- Welker C., Huang J, Ramakrishna H. et al, 2021 Acute Respiratory Distress Syndrome Update, With Coronavirus Disease 2019 Focus, Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia (2021): 1-8
- Pfortmueller CA., Intensivist A., Spinetti T., COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome (CARDS): Current knowledge on pathophysiology and ICU treatment e A narrative review, Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology, https://doi.org/10.1016/j.bpa.2020.12.011.
- Xu W., Sun NN., Gao HN., et al, Risk factors analysis of COVID‑19 patients with ARDS and prediction based on machine learning, Scientific Reports (2021), 11:2933
- Ramíreza P., Gordóna M., Martín-Cerezuelaa M., Acute respiratory distress syndrome due to COVID-19. Clinical and prognostic features from a medical Critical are Unit in Valencia, Spain, Medicina Intensiva 45 (2021): 27-34
- Gibson PG., Qin L., Puah SH., COVID- 19 acute respiratory distress syndrome (ARDS): clinical features and differences from typical pre- COVID- 19 ARDS, MIA 2020.
- Grasselli G., Tonetti T., Protti A., Pathophysiology of COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome: a multicentre prospective observational study, Lancet Respir Med 2020; 8: 1201–08.
- Attaway AH., Scheraga RG., Bhimraj A., Severe covid-19 pneumonia: pathogenesis and clinical management, BMJ 2021; 372: n436
Tạ Bá Thắng, Đỗ Quyết
(Trung tâm Nội Hô hấp, Bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y)
