Tóm tắt:Một nốt mờ tròn đơn độc mới là một hình ảnh thường gặp trong thực hành lâm sàng của các bác sỹ nội khoa, các bác sỹ chuyên khoa hô hấp và các phẫu thuật viên lồng ngực. Nguyên nhân và các biện pháp chẩn đoán đa dạng, khác nhau ở các khu vực trên thế giới. Các chẩn đoán phân biệt của nốt mờ tròn đơn độc rất rộng, từ những khối u lành tính, tổn thương viêm do nhiễm trùng, ung thư phổi đến những tổn thương ác tính khác. Có nhiều biện pháp được áp dụng để chẩn đoán nguyên nhân của nốt mờ tròn đơn độc, bao gồm: lâm sàng, đặc điểm X-quang, sinh thiết lỏng, nội soi phế quản, sinh thiết hút dưới hướng dẫn của cắt lớp vi tính và phẫu thuật. Mỗi phương pháp đều chứng minh hiệu quả riêng trên thực hành lâm sàng, trong đó đặc điểm X-quang đóng vai trò quan trọng trong định hướng chẩn đoán nốt mờ tròn đơn độc.

Từ khóa: Nốt mờ tròn đơn độc, nội soi phế quản, sinh thiết phổi.

UPDATE OF MANAGEMENT OF SOLITARYPULMONARY NODULES

Ta Ba Thang, Dao Ngoc Bang, Do Quyet

Abstracts:A new solitary pulmonary nodule (SPN) is a common feature in the daily practice of internal physicians, pulmonologists and thoracic surgeons. The etiology and consequently the diagnostic approach is very different in various parts of the world. The differential diagnosis of a solid solitary pulmonary nodule is broad, ranging from benign tumors, infectious lesions and lung cancer to other malignant conditions. There are many methods applied to diagnose the reason of SPN, including: clinical symptoms, radiographic features, liquid biopsy, bronchoscopy, CT-guided fine-needle aspiration biopsy (FNAB) and surgery. Each method has proved its own value in clinical practice, in which radiographic features play an important role in orientation of diagnosis of SPN.

Key words: Solitary pulmonary nodule, bronchoscopy, lung biopsy.

1. Định nghĩa

          Một nốt mờ đơn độc tại phổi được định nghĩa là một tổn thương đơn độc dạng tròn trên hình ảnh X-quang phổi, xung quanh là nhu mô phổi với kích thước nốt ≤ 3 cm.

2. Các chẩn đoán phân biệt

          Các nguyên nhân của nốt mờ tròn đơn độc tại phổi được phân làm 2 loại: lành tính và ác tính (Bảng 1).  Tỷ lệ ước tính của mỗi nguyên nhân khác nhau ở các quần thể khác nhau. Ngay cả trong các nghiên cứu trong quần thể những người hút thuốc lá, là những người có nguy cơ mắc ung thư phổi cao, tỷ lệ các nốt ác tính cũng rất nhỏ. Trong số 12.029 nốt mờ tròn được nghiên cứu tại Canada, chỉ 144 nốt (1%) là ác tính.

          Bảng 1: Chẩn đoán phân biệt các nốt mờ tròn đơn độc tại phổi

3. Xử trí nốt mờ tròn đơn độc tại phổi

3.1. Các yếu tố nguy cơ

          Khả năng ác tính có thể được đánh giá bằng lâm sàng hoặc bằng các yếu tố dự đoán được chia làm 3 nhóm: khả năng rất thấp (< 5%), khả năng thấp/trung bình (5-65%) và khả năng cao (> 65%).

Những yếu tố được dùng để đánh giá thường xuyên nhất bao gồm 6 yếu tố tiên đoán độc lập: tiền sử hút thuốc, tuổi, tiền sử mắc các bệnh ung thư cơ quan khác trên 5 năm trước khi phát hiện nốt mờ tròn tại phổi, đường kính nốt mờ, có tua gai và vị trí tại thuỳ trên của phổi.Nguy cơ có thể được tính online tại trang web: http://reference.medscape.com/calculator/ solitary-pulmonary-nodule-risk.

          Bảng 2: Tính khả năng ác tính của nốt mờ tròn đơn độc tại phổi

3.2. Các đặc điểm Xquang

          Phần lớn các nốt mờ tại phổi được phát hiện trên hình ảnh CT-scan.Mặc dù một số nốt mờ được thấy trên hình ảnh Xquang phổi quy ước, hình ảnh CT-scan phản ánh chi tiết những đặc điểm đặc hiệu của nốt mờ. Điểm đặc biệt quan trọng là Ct-scan có thể đánh giá sự thay đổi về kích thước và tỷ lệ thay đổi theo thời gian bằng cách so sánh với tất cả các hình ảnh trước đó.

          Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng sự tăng lên về kích thước có mối liên quan đến khả năng ác tính:

          - Nốt mờ kích thước < 5 mm, khả năng ác tính < 1%.

          - Nốt mờ kích thước 5-9 mm, khả năng ác tính từ 2-6%.

- Nốt mờ kích thước 10-20 mm, khả năng ác tính 18%.

- Nốt mờ kích thước ≥ 20 mm, khả năng ác tính > 50%.

Những dấu hiệu phát triển trên phim chụp theo chuỗi có giá trị cao trong chẩn đoán sự ác tính. Tỷ lệ phát triển của nốt mờ cũng được sử dụng để đánh giá độ ác tính, với phần lớn khối u ác tính có thời gian tăng gấp đôi về thể tích trong khoảng 20 đến 400 ngày.Một nốt mờ thuần nhất không thay đổi trên 2 năm coi là lành tính, trong khi với nốt mờ không thuần nhất là trên 3 năm.

Tỷ trọng của nốt mờ trên hình ảnh CT-scan có thể đặc trưng cho tính thuần nhất hoặc không thuần nhất, với không thuần nhất chia thành không thuần nhất hoàn toàn và không thuần nhất một phần.Mặc dù các tổn thương ác tính thường thuần nhất, các tổn thương không thuần nhất cũng có thể là ác tính.

Bảng 3: Đặc điểm Xquang định hướng lành tính hay ác tính của nốt mờ tròn đơn độc

Chụp CT-scan liều thấp nên sử dụngđể theo dõi các nốt mờ tròn tại phổi.Kỹ thuật này liều chiếu thấp hơn so với các biện pháp chụp CT-scan thông thường.

Bảng 4: Các biện pháp xử trí nốt mờ tròn đơn độc theo hướng dẫn ACCP

* (thời gian và thời hạn của theo dõi CT phụ thuộc vào kích thước và sự xuất hiện nốt mờ), ACCP (American College of Clinical Pharmacy), CT (computed tomography), PET (positron emission tomography).

          Bảng 5: Các biện pháp xử trí nốt mờ tròn đơn độc theo Fleischner 2017

* (thời gian và thời hạn của theo dõi CT phụ thuộc vào kích thước và sự xuất hiện nốt mờ), CT (computed tomography), PET (positron emission tomography).

Hướng dẫn của National Comprehensive Cancer Network (NCCM) đề xuất các điểm cut-off khác nhau về kích thước, thời gian theo dõi và giám sát tuỳ thuộc vào sự xuất hiện của nốt mờ, thuần nhất hay không thuần nhất…Các phương pháp theo dõi theo đề xuất của Fleishner 2017 thì đa dạng, phụ thuộc vào nốt mờ thuần nhất hay không thuần nhất. Hướng dẫn củaAmerican College of Clinical Pharmacy (ACCP) đề xuất biện pháp tương tự, các phương pháp theo dõi phụ thuộc vào sự xuất hiện nốt mờ, kích thước và nguy cơ hoặc khả năng ác tính.

Nếu nốt mờ có nguy cơ cao nghĩ đến ác tính, sinh thiết không phẫu thuật hoặc cắt thuỳ phổi khi nốt mờ phát triển thành nốt thuần nhất.Phần lớn các hướng dẫn đề xuất sinh thiết không phẫu thuật hoặc cắt thuỳ phổi khi nốt mờ phát triển thành nốt thuần nhất.British Thoracic Society (BTS) đề xuất cắt thuỳ phổi khi nốt mờ phát triển đường kính trên 2 mm.

PET-CT: Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng độ nhạy và độ đặc hiệu của PET đối với chẩn đoán các tổn thương ác tính lên tới 87 và 83%. Tuy nhiên, PET-CT cũng có những thiếu sót. Đầu tiên, PET thì không nhạy với các nốt có đường kính nhỏ hơn 8-10 mm. Với những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tại chỗ, các ung thư biểu mô tuyến carcinoid và nhầy, PET có thể cho kết quả âm tính giả. Kết quả dương tính giả có thể xảy ra ở những bệnh nhân có phản ứng viêm (hạch trong sarcoidosis hoặc thấp) hoặc có trạng thái nhiễm trùng (nhiễm nấm hoặc mycobacteria không điển hình).

3.3. Sinh thiết lỏng

          Sinh thiết lỏng là phân tích cách dịch thể sinh học, đặc biệt là máu, để phát hiện và định lượng các dấu ấn ung thư đã được đề xuất sớm và có giá trị trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư. Không như sinh thiết mô thông thường, sinh thiết lỏng là một biện pháp không xâm nhập, an toàn, dễ thực hiện và không bị ảnh hưởng do các kỹ năng y khoa. Đáng chú ý, một số dấu ấn ung thư được thực hiện với chi phí thấp, giúp sinh thiết lỏng khả thi trong xác định giai đoạn sớm của ung thư phổi.

          Hiện nay, nhiều loại dấu ấn ung thư có sẵn cho sinh thiết lỏng, bao gồm: các kháng nguyên liên quan khối u (tumor-associated antigens-TAAs), kháng thể liên quan đến khối u (tumor-associated autoantibodies-TAAbs),tế bào khối u lưu hành(circulating tumor cells-CTCs), DNA khối u lưu hành (circulating tumor DNA-ctDNA), microRNA (miRNA), exosomes.... 

          Các dấu ấn TAA có thể phát hiện trong dịch thể như carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen (CA) 125, CA19-9, neuron specific enolase (NSE), cytokeratin 19 fragment 21-1 (Cyfra 21-1) và squamous cell carcinoma (SCC) rất khó được sử dụng trong chẩn đoán sớm ung thư vì độ nhạy và độ đặc hiệu thấp. Tuy nhiên, các kháng nguyên liên quan khối u, kháng thể trong huyết thanh chống lại các kháng nguyên tự thân có thể liên quan đến những yếu tố thuận lợi trong chẩn đoán ung thư phổi sớm. Điều đó được giải thích về mặt lý thuyết bao gồm các lý do: sự giám sát miễn dịch xảy ra ở trong những pha sớm của quá trình chỉnh sửa miễn dịch ung thư, do đó các tự kháng thể có thể được phát hiện trong giai đoạn sớm của ung thư phổi. Các dấu ấn TAA có thể hiện diện ở nồng độ cao ngay cả khi khối lượng khối u thấp và ổn định trong máu.

          Các CTT là các tế bào ung thư trực tiếp được tách ra từ khối u nguyên phát và/hoặc các vị trí di căn và trôi dạt theo dòng tuần hoàn, có thể tập trung thành cụm hoặc đơn lẻ. Những tế bào ung thư này thường trải qua giai đoạn chuyển đổi trung biểu mô (EMT), xâm lấn và vận động sau khi tách khỏi biểu mô. Chúng có thể di cư vào lòng mạch bằng cách vượt qua thành mạch tới nơi chúng thường tập trung, trở thành các CTT xâm lấn vào các cơ quan xa và sinh sôi phát triển. Cho đến nay, các ứng dụng trên lâm sàng để phát hiện các CTT rõ ràng còn đang trong quá trình nghiên cứu và nó cung cấp một ứng dụng tiềm năng trong chẩn đoán bệnh lý nội bào và như một dấu ấn tiên lượng.    

          CT-DNA là các đoạn DNA không có tế bào đổ vào máu do các tế bào khối u bị hoại tử, apoptotic hoặc tiết chủ động. Nó đặc hiệu cho khối u và cung cấp đặc điểm về mặt phân tử DNA của tế bào khối u và các đột biến đặc trưng.Phân tích định tính và định lượng về các đặc điểm sinh học của ctDNA cung cấp những đánh giá về thời gian thực tế trong đánh giá chẩn đoán và tiên lượng.

          Còn có một số nguồn dấu ấn ung thư từ sinh thiết lỏng có thể được thực hiện để chẩn đoán sớm ung thư phổi, như là các exosome, MiRNA…

3.4. Nội soi phế quản

          Sư phát triển của công nghệ như soi nội soi phế quản ảo (VB), nội soi phế quản dưới hướng dẫn từ (ENB), siêu nhỏ (UM), nội soi siêu âm phế quản toả tia (RP-EBUS) và các ống soi siêu nhỏ đã giúp cho các bác sỹ nội soi.

3.4.1. Nội soi phế quản ống mềm truyền thống

          Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng phương pháp này có độ nhạy thấp với những tổn thương < 2 cm, đặc biệt khi tổn thương ở ngoại vi.

3.4.2. Nội soi ảo và nội soi ảo dẫn đường

          Nội soi ảo sử dụng CT không tương phản của ngực để xác định hình ảnh không gian ba chiều của đường thở, do đó có thể mô phỏng gần giống với đường thở thực tế. Vì việc lựa chọn nhánh phế quản tới tổn thương có thể là một sai sót chính trong việc tiếp cận tổn thương ngoại vi, sự hướng dẫn của nội soi ảo rất hữu ích trong chọn đường thở thích hợp.

Nội soi phế quản ảo dẫn đường liên quan đến việc điều hướng đi tới tổn thương ngoại vi dựa trên những đường thở dẫn tới tổn thương được thiết lập bởi nội soi ảo và sự xếp chồng lên của các điểm nội soi ảo và các điểm nội soi thực tế.

Nội soi phế quản ảo có một số hạn chế.Phương pháp này cần sự lựa chọn ngưỡng thích hợp để phân biệt thành đường thở.Sự hiện diện của chất nhầy trong đường thở cũng làm ảnh hưởng đến sự đánh giá chính xác đường thở nhỏ. Nội soi phế quản ảo cũng không thể đánh gái các mục tiêu di động do cử động hô hấp hoặc các yếu tố khác có thể thay đổi sau chụp CT như tràn dịch màng phổi hay sự thay đổi tổn thương liên quan đến nội soi phế quản. Chi phí của kỹ thuật cao và sự tăng nguy cơ nhiễm xạ làm hạn chế sự phát triển rộng rãi của kỹ thuật này.

3.4.3. Nội soi ống siêu nhỏ

          Những ống nội soi nhỏ với đường kính 2,8 đến 3,5 mm được coi là siêu nhỏ dù không có một định nghĩa chính thức. Kích thước nhỏ của ống nội soi cho phép ống cơ động tốt hơn và quan sát được các phế quản sâu hơn, từ thứ 6 đến thứ 8. Các ống nội soi siêu nhỏ thường được kết hợp với các kỹ thuật hình ảnh dẫn đường để tiếp cận với tổn thương ngoại vi tốt hơn.

3.4.4. Nội soi phế quản siêu âm đầu dò tỏa tia

          Nội soi phế quản siêu âm đầu dò tỏa tia sử dụng tần số 20 MHz với đầu dò có thể xoay 360 độ vuông góc với hướng siêu âm và cho hình ảnh có độ phân giải cao về cấu trúc đường thở. Đầu dò siêu âm có thể đưa trực tiếp qua kênh sinh thiết của ống nội soi, dưới bộ dẫn đường hoặc qua kênh hoạt động mở rộng của hệ thống điều hướng điện từ để xác định vị trí phù hợp của khu vực cần đánh giá. Khi tổn thương được xác định, bộ dẫn đường cố định vị trí, đầu dò siêu âm được rút ra và nhiều dụng cụ lấy bệnh phẩm đưa qua bộ dẫn đường để lấy bệnh phẩm tổn thương.

          Dựa trên nhiều nghiên cứu có hệ thống, độ nhạy chung của nội soi phế quản siêu âm đầu dò tỏa tia trong chẩn đoàn tổn thương ngoại vị khoảng 70% tùy từng nghiên cứu, mặc dù không có sự đồng nhất về đặc điểm của nốt mờ và công nghệ hình ảnh hướng dẫn bổ sung. Hạn chế chính của kỹ thuật là phụ thuộc vào thủ thuật viên nội soi.

3.4.5. Nội soi phế quản điều hướng điện từ

          Hệ thống nội soi phế quản điều hướng điện từ làm việc tương tự với hệ thông GPRS.Phương pháp này đòi hỏi có CT-scan độ phân giải cao để đánh giá hình ảnh cây phế quản ảo.Biện pháp Ct được thực hiện trước khi làm kỹ thuật này. Các tổn thương được đánh giá theo nhiều hướng khác nhau và được đánh dấu là một mục tiêu. Đường phế quản đi tới tổn thương được xác định và đnahs dấu bằng đường phế quản ảo.

          Nhiều nghiên cứu về kỹ thuật này thường là những nghiên cứu nhỏ, đơn trung tâm và không ngẫu nhiên, với hiệu quả chẩn đoán đạt 63 đến 85%. Những yếu tố liên quan đến độ nhạy cao thường là kích thước nốt mờ lớn hơn, sự có mặt của dấu hiệu phế quản, hình ảnh nốt trên nội soi siêu âm phế quản…

3.5. Chọc hút kim nhỏ dưới hướng dẫn CT-scan

          Phương pháp này là một phương pháp thường xuyên được thực hiện trong thực hành lâm sàng, đặc biệt đối với những nốt mờ gần thành ngực. Độ chính xác của kỹ thuật phụ thuộc nhiều vào kỹ năng của thủ thuật viên trong lựa chọn vị trí và đâm vào u lấy bệnh phẩm.

          Cùng với vai trò sàng lọc ung thư phổi của CT-scan và ứng dụng rộng rãi của CT độ phân giải cao, số lượng nốt mờ tròn đơn độc được chẩn đoán ngày càng tăng.

Trong những năm gần đây, một loại nốt mờ quan trọng đang tăng dần, được gọi là nốt mờ dưới 1 cm, thường đề cập đến những nốt có kích thước < 8mm. Mặc dù phần lớn các nốt này là lành tính, giải phẫu bệnh của nốt mờ rất quan trọng với những bệnh nhân có tiền sử ung thư ngay cả khi các nốt này nhỏ và ở ngoại vi. Phương pháp này là phương pháp xâm lấn tối thiểu, với tỷ lệ độ nhạy của chẩn đoán cao, ít thương tổn và giá thành thấp.Vì vậy, nó được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán các nốt mờ. Chẩn đoán nốt mờ nhỏ bằng chọc hút kim nhỏ dưới hướng dẫn CT-scan có các đặc điểm sau:

- Phạm vi ứng dụng rộng rãi: ngoại trừ các tổn thương ở trung tâm, tỷ lệ chẩn đoán của nội soi phế quản với các tổn thương ngoại vi và lan tỏa rất thấp trong khi kỹ thuật này được áp dụng cả với tổ thương trung tâm, ngoại vi và lan tỏa, miễn là các tổn thương này không sát các mạch máu.

- Độ chính xác cao: kể cả các tổn thương 0,5-1 cm, biện pháp này cũng áp dụng thành công dưới hướng dẫn của CT-scan.

- Độ chính xác trong chẩn đoán cao: kỹ thuật này là một kỹ thuật hữu ích. Tuy nhiên, độ chính xác của chẩn đoán phụ thuộc vào kích thước và vị trí của tổn thương, cũng như kỹ thuật hướng dẫn, giảm từ trên 90% xuống 25% khi nốt ác tính nhỏ (<1cm) và 70% khi tổn thương lành tính.

- Độ an toàn cao: Mặc dù kỹ thuật này là một phương pháp an toàn và đáng tin cậy, nhưng nó vẫn là một kỹ thuật xâm nhập, nên vẫn có những tai biến. Những biến chứng chính là tràn khí màng phổi và chảy máu.Theo các nghiên cứu trước đây, tỷ lệ tràn khí màng phổi khoảng 10-40%, trong khi tỷ lệ tổn thương phổi khoảng 26-33%.

3.6. Phẫu thuật

          Trong trường hợp nốt có khả năng ác tính cao (60-70%), phẫu thuật lồng ngực nội soi được áp dụng để thưc hiện chẩn đoán và xa hơn nữa để phục vụ điều trị.Với những tổn thương lành tính từ sinh thiết tức thì, chỉ cần cắt thùy phổi hình chêm.Với các tổn thương ác tính, cắt thùy phổi kết hợp nạo vét hạch khu vực.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Alzahouri K., Velten M., Arveux P., et al. (2008). Management Of SPN In France. Pathways for definitive diagnosis of solitary pulmonary nodule: a multicentre study in 18 French districts. BMC Cancer, 8: 93.

2. DhillonS.S.and Harris K. (2017). Bronchoscopy for the diagnosis of peripheral lung lesions. J Thorac Dis., 9(Suppl 10): 1047-1058.

3. Ito M., Miyata Y., and Okada M. (2018). Management pathways for solitary pulmonary nodules. J Thorac Dis., 10(Suppl 7): 860-866.

4. MacMahon H., Naidich D.P., Goo J.M., et al. (2017). Guidelines for Management of incidental nodules detected on CT images: From the Fleischner Society 2017. (2017). Radiology, 284(1):228-243.

5. Murrmann G.B. , van Vollenhoven F.H.M., and Moodley L. (2014). Approach to a solid solitary pulmonary nodule in two different settings-“Common is common, rare is rare”. J Thorac Dis., 6(3): 237-248.

6. Swanson S.J., JaklitschM.T., MentzerS.J., et al. (1999).Management of the Solitary Pulmonary Nodule: Role of Thoracoscopy in Diagnosis and Therapy. Chest, 116: 523-524.

7. Yang W., Jiang H., Khan A.N., et al. (2017).Transthoracic needle aspiration in solitary pulmonary nodule. Transl Lung Cancer Res., 6(1): 76-85.
8. Zhou Z., Zhan P.,Jin J., et al. (2017).The imaging of small pulmonary nodules. Transl Lung Cancer Res., 6(1): 62-67.

Đỗ Quyết, Tạ Bá Thắng, Đào Ngọc Bằng

TT Nội hô hấp BVQY 103