Tóm tắt
Nghiên cứu nồng độ TNF-α trên 35 bệnh nhân (BN) ung thư phổi tế bào không nhỏ (UTPTBKN) và 30 người bình thường khỏe mạnh tại Khoa Ung bướu, Bệnh viện Quân y 103, chúng tôi thu được kết quả: nồng độ TNF-α trung bình ở nhóm BN ung thư là 308,9 ± 176,0 pg/ml, tăng gần 6 lần so với nhóm chứng (51,7 ± 49,4 pg/ml), khác biệt có ý nghĩa thống kê(p < 0,0001); giai đoạn càng muộn, nồng độ TNF-α càng cao, mức độ thiếu máu càng nặng thì nồng độ TNF-α càng tăng cao (p < 0,01); TNF-α tăng cùng với tình trạng tổn thương tế bào gan.
* Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ; Nồng độ TNF-α.
Study of TNF-α Concentrations in Patients with Non-small Cell Lung Cancer
Summary
The study of TNF-α concentration was conducted on 35 lung cancer patients and 30 normal healthy people in the Department of Oncology, Hospital 103. Results: TNF-α average levels in cancer patient group was 308.9 ± 176.0 pg/ml, approximately 6 times higher than the control group (51.7 ± 49.4 pg/ml), the difference was statistically significant (p < 0.0001); the later stage the cancer was at, the higher the concentration of TNF-α was; the more severe the degree of anemia was, the higher TNF-α concentration was (p < 0.01), TNF-α concentration increased with liver cells injury.
* Key words: Non-small cell lung cancer; TNF-α concentrations.
Đặt vấn đề
Sự có mặt của khối ung thư sẽ kích hoạt hệ miễn dịch của cơ thể, kích hoạt phản ứng viêm, đó là phản ứng chống lại bệnh tật hay do chấn thương sau phẫu thuật. Thông thường, đáp ứng viêm tự hạn chế và giảm khi cơ thể lui bệnh và hồi phục sức khỏe, tuy nhiên trong một số trường hợp, phản ứng viêm vượt ngoài tầm kiểm soát của cơ thể như mắc bệnh ung thư, hội chứng chuyển hóa (HCCH)...
Một số chất sinh ra do phản ứng của cơ thể đối với khối u như các cytokine gây viêm (IL-1, IL-6, TNF-α) hoặc do chính khối u sinh ra như yếu tố gây ly giải protein (proteolysis-inducing factor - PIF).
Trong bệnh ung thư, các cytokine thuộc họ yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis factor: TNF) hoạt động dưới dạng protein tam trùng phân (trimer). Các protein này có nguồn gốc từ bề mặt màng tế bào bao gồm:
- Yếu tố gây hoại tử khối u-alpha (TNF-α):
- Interleukin-1 (IL-1).
- Interleukin-6 (IL-6).
TNF-α là đại diện tiêu biểu cho họ cytokine này.
TNF-α người là một polypeptid, bao gồm 157 axít amin có trọng lượng phân tử khoảng 17 kilo dalton, tồn tại ở 3 dạng: dimer, trimer hoặc pentamer tùy vào loại và phương pháp tách chiết. Đây là yếu tố hoạt hóa tế bào nội mô mạch máu rất mạnh và tăng tính thấm thành mạch. Hiệu ứng này làm tăng các IgG, bổ thể và tế bào đi vào tổ chức gây viêm cục bộ. TNF-α còn có tác dụng toàn thân như gây sốt, huy động các chất chuyển hóa và gây sốc [7, 8].
TNF-α được sản xuất chủ yếu bởi đại thực bào, sau đó đi vào máu rồi đến các mô và cơ quan khác, TNF-α còn được tổng hợp trong các tế bào giết tự nhiên (NK), tế bào u hắc tố và một vài dòng tế bào ung thư.
Một điều đáng chú ý là họ TNF-α, vốn đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong phản ứng viêm và chết tế bào theo lập trình, có chức năng quyết định sự phát triển bình thường của tế bào lympho, điển hình là vai trò của CD40-ligand đối với tế bào CD4.
Ung thư phổi là bệnh có tỷ lệ mắc và tử vong cao nhất hiện nay. Theo cơ quan Nghiên cứu Quốc tế về Ung thư (IARC), trong năm 2010, có 223.000 người tử vong do ung thư phổi. Tại Việt Nam, theo Nguyễn Chấn Hùng, năm 2010 có 14.652 BN ung thư phổi mới mắc, trong đó, UTPTBKN thường gặp hơn ung thư phổi tế bào nhỏ (khoảng 80%).
Ung thư phổi thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn (> 70% ở giai đoạn III, IV). Vì vậy, ngoài các chất do khối u tiết ra, tình trạng viêm nhiễm dưới đoạn bít tắc, các cytokine tiền viêm, trong đó TNF-α làm cho cho tình trạng viêm trở nên phổ biến và nặng nề. Trên thế giới và ở Việt Nam có một số công trình nghiên cứu về nồng độ và liên quan của TNF-α trong viêm, trong hội chứng chuyển hóa... [1, 2, 3, 4, 5], tuy nhiên chưa thấy nghiên cứu nào đề cập vấn đề này đối với ung thư. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Bước đầu tìm hiểu nồng độ của TNF-α ở BN UTPTBKN.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
1. Đối tượng nghiên cứu.
- Có 65 BN, trong đó:
+ Nhóm nghiên cứu: 35 BN ung thư phổi mới được chẩn đoán, điều trị nội trú tại Khoa Ung bướu, Bệnh viện Quân y 103.
+ Nhóm chứng: 30 người bình thường khỏe mạnh [2].
* Tiêu chuẩn chọn mẫu:
- Nhóm nghiên cứu:
+ BN UTPTBKN, được chẩn đoán xác định bằng kết quả giải phẫu bệnh lý.
+ BN mới được chẩn đoán ung thư, chưa điều trị gì.
+ BN đồng ý tham gia nghiên cứu.
* Tiêu chuẩn loại trừ:
+ BN có sốt, hội chứng viêm nhiễm cấp tính.
+ BN có các bệnh mạn tính kèm theo như: COPD, hen phế quản, viêm gan mạn, xơ gan, viêm cầu thận mạn, có HCCH, đái tháo đường...
* Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang.
- Thu thập số liệu theo mẫu thống nhất.
- Định lượng nồng độ TNF-α huyết thanh bằng kỹ thuật ELISA, sử dụng bộ kít Avi Bion Human TNF-α (Hãng Orgenium, Phần Lan). Xét nghiệm tại Trung tâm Nghiên cứu Y Dược học Quân sự, Học viện Quân y.
- Thực hiện xét nghiệm sinh hóa máu, huyết học tại Khoa Sinh hóa và Khoa Huyết học, Bệnh viện Quân y 103.
Kết quả nghiên cứu và bàn luận
1. Tuổi và giới.
Tuổi trung bình: 58,3 ± 9,6, thấp nhất 38 tuổi và cao nhất 78 tuổi.
Trong 35 BN nghiên cứu, 25 BN nam và 10 BN nữ, tỷ lệ nam/nữ là 2,5:1. Nghiên cứu của một số tác giả khác có kết quả tương tự. Theo Hoàng Đình Cầu, tuổi trung bình của ung thư phổi từ 40 - 60, của Faber là 50 - 75 tuổi. Sự khác biệt về tỷ lệ ung thư phổi giữa nam và nữ theo chúng tôi liên quan đến hút thuốc lá. Tỷ lệ nam giới hút thuốc ở nước ta theo thống kê của WHO là 56,4%, do đó, nam giới có tỷ lệ ung thư phổi cao.
* Phân độ thiếu máu của nhóm BN ung thư:
Không thiếu máu: 15 BN (42,8%); thiếu máu nhẹ: 13 BN (37,2%); thiếu máu vừa: 7 BN (20%); thiếu máu nặng: 0 BN.
Mức độ thiếu máu chiếm tỷ lệ cao (57,2%).
Bảng 1: Kết quả xét nghiệm GOT, GPT, GGT ở BN ung thư.
Tỷ lệ tăng hoạt độ GOT, GPT, GGT ở BN ung thư lần lượt là 51,4%, 57,1% và 62,9%.
Bảng 2: Nồng độ TNF-α ở nhóm BN ung thư và nhóm chứng.
Nồng độ TNF-α trung bình ở người khỏe mạnh bình thường là 51,7 ± 49,4 pg/ml, trong khi ở nhóm BN ung thư là 308,9 ± 176,0 pg/ml, tăng cao gần 6 lần so với nhóm chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001). Kết quả này phù hợp với một số nghiên cứu. Nguyễn Lĩnh Toàn nghiên cứu ở BN đái tháo đường và người béo phì thấy nồng độ TNF-α tăng cao hơn người bình thường [2], Đỗ Quyết và Mai Xuân Khẩn nghiên cứu ở BN bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính trong đợt bùng phát cũng cho kết quả tương tự [4]. Như vậy, khối u và yếu tố viêm đã kích thích mô tăng tiết cytokine tiền viêm, trong đó có TNF-α. Nhiều nghiên cứu cho thấy cơ chế phân tử mà phản ứng viêm thúc đẩy ung thư tiến triển, trong đó TNF-α là một trong những cytokine tiền viêm mạnh nhất được sản xuất trong khối u.
Bảng 3: Nồng độ TNF-α theo giai đoạn của nhóm ung thư.
Nồng độ TNF-α ở các giai đoạn có sự khác biệt rõ rệt (p < 0,001). Giai đoạn bệnh là yếu tố rất quan trọng trọng để chỉ định điều trị và là yếu tố độc lập trong tiên lượng bệnh. Giai đoạn càng muộn, càng có nhiều biến chứng như tràn dịch màng phổi, màng tim, viêm phổi, xẹp phổi, tắc tĩnh mạch, bạch mạch, hoặc nhồi máu phổi... Trong nghiên cứu này, chúng tôi thấy BN giai đoạn càng muộn thì nồng độ TNF-α tăng càng mạnh: nếu giai đoạn II, nồng độ TNF-α là 280,6 ± 153,0 pg/ml thì ở giai đoạn III, IV, nồng độ TNF-α tương ứng là 302,9 ± 169,0 pg/ml và 325,4 ± 177,0 pg/ml. Như vậy, ở giai đoạn muộn, kích thước khối u to lên, tình trạng viêm nhiễm nặng hơn thì nồng độ TNF-α tăng càng rõ rệt. Đỗ Quyết và Mai Xuân Khẩn nghiên cứu ở BN bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính thấy TNF-α trong đợt bùng phát cao hơn sau đợt bùng phát có ý nghĩa thống kê.
Bảng 4: Nồng độ TNF-α theo mức độ thiếu máu của nhóm nghiên cứu.
Nồng độ TNF-α tăng tương ứng với mức độ thiếu máu, khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Bảng 5: Nồng độ TNF-α theo nồng độ GOT của nhóm nghiên cứu.
So sánh giữa hai nhóm tăng GOT và không tăng GOT thấy nồng độ TNF-α có sự khác biệt (p < 0,001).
Bảng 6: Nồng độ TNF-α theo nồng độ GPT của nhóm nghiên cứu.
So sánh giữa hai nhóm tăng GPT và không tăng GPT thấy nồng độ TNF-α có sự khác biệt (p < 0,001).
Bảng 7: Nồng độ TNF-α theo nồng độ GGT của nhóm nghiên cứu.
So sánh giữa 2 nhóm tăng GGT và nhóm không tăng GGT thấy nồng độ TNF-α có sự khác biệt (p < 0,001).
Tương tự như vậy đối với tình trạng tăng GOT, GPT và GGT ở BN tổn thương gan, TNF-α cũng tăng cao hơn so với những BN không tăng GOT, GPT, GGT. Nồng độ TNF-α tăng cùng với tình trạng tổn thương tế bào gan.
Nồng độ TNF-α tăng của còn chưa thống nhất, nhiều nghiên cứu cho thấy TNF-α làm nặng thêm tình trạng bệnh, cũng có ý kiến cho rằng chính TNF-α là yếu tố chống lại khối u phát triển.
Kết luận
Nghiên cứu trên 35 BN ung thư phổi được điều trị tại Khoa Ung bướu, Bệnh viên Quân y 103, so sánh với 30 người khỏe mạnh, chúng tôi nhận thấy:
- Nồng độ TNF-α trung bình ở nhóm BN ung thư là 308,9 ± 176,0 pg/ml, tăng cao gần 6 lần so với nhóm chứng (51,7 ± 49,4 pg/ml), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001).
- Nồng độ TNF-α thay đổi tăng dần theo giai đoạn ung thư (giai đoạn II, III, IV tương ứng là 280,6 ± 153,0 → 302,9 ± 169,0 → 325,4 ± 177,0).
- Mức độ thiếu máu càng nặng, nồng độ TNF-α càng cao, so sánh giữa các mức độ thiếu máu khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01).
- Hoạt độ GOT, GPT, GGT tăng thì TNF-α cũng tăng, so sánh giữa 2 nhóm tăng và không tăng, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01).
Tài liệu tham khảo
1. Nguyễn Ngọc Châu. Nghiên cứu mật độ khoáng xương, IL-1β, TNF-α ở BN thoái hóa khớp. Luận án Tiến sỹ Y học. Học viện Quân y. 2012.
2. Nguyễn Kim Lưu, Nguyễn Lĩnh Toàn. Nghiên cứu nồng độ adiponectin và TNF-α ở người béo phì và BN ĐTĐ týp 2. Tạp chí Y - Dược học Quân sự. Học viện Quân y. 2012, số 9.
3. Nguyễn Thị Phi Nga. Nghiên cứu nồng độ TNFa, CRP huyết thanh và liên quan với hình thái, chức năng động mạch cảnh gốc bằng siêu âm Doppler mạch ở BN đái tháo đường týp 2. Luận án Tiến sỹ Y học. Học viện Quân y. 2009.
4. Đỗ Quyết, Mai Xuân Khẩn. Nghiên cứu nồng độ một số cytokine (TNF-α, IL-6, LI-8) ở BN bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính trong và sau đợt bùng phát. Đề tài cấp Thành phố Hà Nội. Sở Khoa học & Công nghệ Hà Nội. 2014.
5. Nguyễn Đình Toàn. Nghiên cứu nồng độ PAI-1, TNF-α huyết tương ở BN nhồi máu não giai đoạn cấp. Luận án Tiến sỹ Y học. Đại học Y Huế. 2012.
6. Bruunsgaard H. Ageing, tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) and atherosclerosis. Clinical & Experimental Immunology. 2000, Vol 121, Issue 2, pp.255-260.
7. Carlson Noel G, Whitney A. Wieggel. Inflammatory cytokines IL-1, IL-1ß, IL-6 and TNF impart neuroprotection to an excitotoxin through distinct pathways. The Journal of Immunology. 1999, 163, pp.3963-3968.
8. Sultana Shehnaz et al. Tumour necrosis factor alpha and interleukin 10 gene polymorphisms and the risk of ischemic stroke in South Indian population. J Genet. 2011, Vol 90, pp.361-364.
Nguyễn Kim Lưu*; Huỳnh Quang Thuận*
