1. DCPX TRONG CHẨN ĐOÁN

D­ược chất phóng xạ (DCPX) dùng trong chẩn đoán bệnh cần đáp ứng được những yêu cầu sau đây:

+ Loại bức xạ: DCPX lý tư­ởng dùng trong CĐ là chất phát tia gamma đơn thuần, do phân rã bắt điện tử hoặc do ổn định muộn (metastable). Các d­ược chất có lẫn alpha và beta sẽ không có lợi trong ghi hình vì những bức xạ này có khả năng ion hoá mạnh làm cho các mô bị tổn th­ương, mặc dù có thể có một số bức xạ xuyên qua đ­ược cơ thể nh­ưng không vào đ­ược các thiết bị ghi đo. Bức xạ alpha truyền năng lượng tuyến tính (LET) cao, gây tổn thư­ơng tế bào nhiều, không dùng trong chẩn đoán.

+ Năng l­ượng: để ghi hình tốt, chất phóng xạ lý t­ưởng phải có năng lượng bức xạ từ 100 keV đến 250keV, vì phù hợp với thiết kế hiện nay của các máy. Trên hoặc d­ưới giới hạn đó, chất l­ượng ghi hình sẽ kém đi. Mặc dù vậy, trên thực tế lâm sàng, có những chất có năng lượng cao hơn hoặc thấp hơn vẫn phải dùng, không thay thế đ­ược. ²⁰¹Tl, ¹³³Xe có năng l­ượng 70 đến 80 keV, ¹³¹I và ⁶⁷Ga có năng l­ượng tư­ơng ứng 364 keV và 300 keV là những chất hay dùng trong chẩn đoán. Về mặt năng l­ượng thì những chất thích hợp hơn cả là  ^99mTc, ¹¹¹In, ¹²³I.

+ Tính khả dụng: DCPX cần có đời sống không quá ngắn để có thể vận chuyển thuận lợi từ nơi sản xuất tới nơi sử dụng, giá cả phải chăng, phù hợp với điều kiện kinh tế của bệnh nhân.

+ Phản ứng hoá học: ^99mTc đư­ợc coi là một DCPX tốt, dùng đ­ược cho nhiều loại xét nghiệm chẩn đoán khác nhau vì Tc có khả năng liên kết với nhiều hợp chất trong điều kiện sinh lý bình thường. Tc có thể tạo thành hợp chất với nhiều loại, từ các phân tử đơn giản nh­ư pyrophosphate tới các chất hữu cơ nhóm đ­ường như­ glucoheptonate, từ peptide đến các kháng thể, từ các dạng colloide không hoà tan tới các kháng sinh và nhiều hợp chất khác nữa. Mặt khác việc dùng phóng xạ để đánh dấu cũng không đơn giản. Không phải chất phóng xạ nào cũng dùng đ­ược, không phải hợp chất nào cũng đánh dấu đ­ược.

+ Tỷ số đích - không đích: tỷ số đích - không đích cao mới tốt, nghĩa là DCPX phải vào nhiều ở nơi cần ghi hình ảnh so với các nơi khác trong cơ thể. Nếu tỷ số đích - không đích thấp hơn yêu cầu tối thiểu (tỷ số 5:1 là tối thiểu để ghi hình phẳng, 2:1 là tối thiểu để xạ hình cắt lớp SPECT) thì xạ hình sẽ không có giá trị chẩn đoán vì khó phân biệt giữa vùng bệnh lý và không bệnh lý. Ví dụ ghi hình tuyến giáp, đích là tuyến giáp, không đích là các mô khác ở cổ. Nếu tỷ lệ chỉ là 1,5:1 thì rất khó nhận dạng, ít nhất phải đạt 3:1. Khi tiến hành xạ hình xư­ơng sẽ có hai cặp đích và không đích. Đích và không đích thứ nhất là xương và phần mềm, giả thiết tỷ số xương: phần mềm là 5:1, đích thứ hai là ổ di căn và không đích là xương, giả thiết di căn/x­ương cũng là 5:1, thì tỷ số di căn/phần mềm sẽ là 25:1. Nếu tỷ số đích - không đích thấp thì cần làm xạ hình muộn (delayed), lúc đó đích còn tồn l­ưu phóng xạ và nơi không đích phóng xạ đã đào thải đi nhiều, hình ảnh sẽ rõ hơn. Nguyên nhân làm giảm tỷ số đích - không đích có nhiều: do loại d­ược chất phóng xạ không thích hợp, do kỹ thuật, do thiết bị...Đặc biệt phải chú ý nguyên nhân ở cơ thể ng­ười bệnh, ví dụ người bị bệnh tuyến giáp đang dùng các chất có nhiều nội tiết tố T₃, T₄ hoặc dùng các thuốc cản quang, phải chờ một thời gian cho hết thuốc mới ghi đ­ược hình tuyến giáp bằng ¹³¹I (tuyến giáp bị phong bế, chất phóng xạ không vào được).

+ Thời gian bán thải hiệu lực (effective half life): chất phóng xạ đư­ợc coi là lý tưởng nếu thời gian bán thải hiệu lực =1,5 lần thời gian cần thiết để tiến hành một kỹ thuật chẩn đoán. Như vậy có thể đưa vào cơ thể một liều dược chất phóng xạ (DCPX) lớn để ghi hình tốt mà người bệnh lại bị một liều chiếu xạ nhẹ. Về toán học, có công thức như sau:

1/t_eff = 1/t_bio + 1/t_phys

Trường hợp t_bio rất dài so với t_phys (^99mTc sulfur colloid trong gan) thì t_eff tương đương với t_phys. Nếu t_phys rất dài so với t_bio thì t_eff = t_bio (ví dụ: khí ¹³³Xe trong phổi).

^99mTc-MDP là chất có thời gian bán thải hiệu lực lý tưởng cho xạ hình xương, vì t_eff = 6h, trong khi đó quy trình xạ hình xương kéo dài 4h, vậy là đạt tỷ số 1,5: 1. Trong xạ hình gan, dùng ^99mTc sulfur colloid, t_eff cũng là 6h nhưng quy trình xạ hình gan chỉ đòi hỏi 1h, như vậy tỷ số là 6:1. Tỷ số này không có nghĩa là hình ảnh ghi được không tốt mà chỉ là thời gian chất phóng xạ lưu lại trong gan dài, không có lợi cho bệnh nhân. Nếu dùng Tc- macroaggregate, với t_eff = 3h thì tỷ số sẽ là 3: 1, liều chiếu xạ trong cơ thể bệnh nhân sẽ giảm được 50%.

+ An toàn cho người bệnh: các DCPX đưa vào cơ thể phải đảm bảo an toàn, không độc hại với người bệnh. Tuy nhiên, trên thực tế có một số chất biết là có độc mà vẫn phải dùng. Ví dụ: ion Tl là chất độc với tim (cardiotoxic) nhưng hiện nay còn dùng trong chẩn đoán bệnh tim. Lý do: lượng Tl đưa vào không nhiều, với liều dùng 3 mCi chỉ tương đương 42ng Tl, cơ thể có thể chấp nhận được (không kể trường hợp quá mẫn cảm).

Để đảm bảo an toàn cho người bệnh và cho cán bộ chuyên môn, cần tuân thủ nguyên tắc ALARA (as low as reasonably achievable). Liều dùng cho bệnh nhân càng nhỏ càng tốt (nhưng phải ghi được hình ảnh rõ), với trẻ em phải giảm liều, phải nhớ rằng ghi hình cắt lớp (SPECT) đòi hỏi liều xạ cao hơn ghi hình  phẳng (planar imaging).

2. ĐẶC TÍNH CỦA DCPX DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ

+ Loại bức xạ: trong điều trị cần những loại bức xạ có quãng đường đi ngắn và có độ truyền năng lượng tuyến tính (LET) cao để hủy diệt tế bào tại chỗ rất tốt mà không ảnh hưởng tới các mô lân cận. Chất phát bức xạ beta đáp ứng được những yêu cầu này hơn các chất phát ra gamma. Các chất phát ra alpha cũng có khả năng phá hủy tế bào mạnh nhưng rất khó sử dụng trong thực tế. ¹³¹I là chất được dùng nhiều trong điều trị bệnh cường giáp, bệnh ung thư tuyến giáp. ¹³¹I phát ra gamma và beta, gamma giúp cho ghi hình và đo độ tập trung để chẩn đoán bệnh, beta có tác dụng điều trị. Tác dụng hủy diệt tế bào tuyến giáp của ¹³¹I 90% do tia beta, chỉ có 10% là do tia gamma.

+ Năng lượng: mục tiêu của điều trị là hủy diệt tế bào, vì vậy cần dùng các chất có năng lượng cao. Những chất phát bức xạ beta với mức năng lượng từ 1 MeV trở lên là thích hợp. Nếu đồng thời phát bức xạ gamma sẽ có lợi cho việc ghi hình trong quá trình điều trị (trường hợp ¹³¹I).

+ Thời gian bán thải hiệu lực: thời gian ngắn quá, hiệu quả điều trị sẽ thấp, thời gian dài quá sẽ có hại cho cơ thể. Thời gian hiệu lực của DCPX trong điều trị thông thường tính bằng ngày hoặc giờ. Để điều trị bệnh tuyến giáp thì ¹³¹I là chất có t_eff = 6 ngày rất thích hợp, chất Holmium-166 ferric hydroxide macroaggregate (FHMA) có t_eff = 1,2h dùng để tiêm vào bao hoạt dịch của khớp xương, rất phù hợp với yêu cầu điều trị.

+ Tỷ số đích- không đích: trong chẩn đoán, tỷ số này có ý nghĩa quan trọng, nhưng trong điều trị, tỷ số này còn quan trọng hơn nữa và có ý nghĩa quyết định. Ví dụ:  điều trị di căn ung thư vào xương, DCPX phải tập trung nhiều ở ổ di căn để không ảnh hưởng xấu tới xương, tủy và phần mềm. Yêu cầu DCPX phải tinh khiết về mặt hoá học và tính toán đo lường chính xác lượng đưa vào.

+ An toàn bức xạ: cần chú ý tới việc bảo đảm an toàn cho bệnh nhân và cho cán bộ nhân viên. Phải luôn chú ý tới 3 yếu tố: thời gian (T), khoảng cách (K) và che chắn. Khi cho bệnh nhân dùng thuốc, khi chăm sóc bệnh nhân, cán bộ nhân viên cần thành thạo công việc, làm nhanh gọn để thời gian tiếp xúc với nguồn xạ ngắn nhất, người nhà và nhân viên chăm sóc không được quá gần người bệnh, khi cần tiêm hoặc lấy máu bệnh nhân làm xét nghiệm phải dùng ống tiêm có bọc chì. Theo quy định của quốc tế và chính thức áp dụng ở nước ta, nếu người bệnh dùng một liều < 30 mCi thì được phép ngoại trú, trường hợp dùng liều cao hơn (50, 100 mCi hoặc hơn nữa) thì người bệnh cần nằm ở bệnh viện cho tới khi đo ở cách vùng ngực bệnh nhân 1m, suất liều đạt < 5 mR/h thì được phép ra viện.

+ Tính kinh tế và tính khả dụng: DCPX phải đạt được yêu cầu dễ sử dụng, ít độc hại và giá thành không cao, nếu không thoả mãn những yêu cầu đó thì không thể ứng dụng rộng rãi được.

+ Đặc tính của những DCPX dùng đường tiêm: những dược chất phóng xạ dùng đường tiêm phải đạt hai yêu cầu: vô khuẩn và không chí nhiệt tố. Chí nhiệt tố là những hợp chất hoà tan trong nước, không bị phá hủy ở nhiệt độ của nồi hấp (autoclave), thấm qua được màng lọc, gây sốt khi tiêm vào cơ thể người và động vật. Đó thường là các nội độc tố của trực khuẩn. Ngoài hai yêu cầu trên, còn phải chú ý tới độ đẳng trương của dung dịch tiêm (tương đương dung dịch NaCl 0,9%) và độ pH tương tự máu (pH = 7,5). Nếu phải dùng dung dịch ưu trương hoặc nhược trương để tiêm tĩnh mạch thì phải tiêm chậm.

Cần đảm bảo DCPX đưa vào đúng liều lượng, vì vậy phải đo trên máy chuẩn liều. Sai số về liều lượng cho phép là ± 10%.

3. DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ DÙNG TRONG Y HỌC HẠT NHÂN

Những DCPX dùng trong YHHN đều là nhân tạo, được tạo ra từ các bình sinh xạ (generator), từ lò phản ứng hạt nhân (nuclear reactor) hoặc từ các máy gia tốc vòng (cyclotron).

+ Phân nhóm: có thể chia các DCPX thành bốn nhóm chính.

- Nhóm 1: Gồm các chất phát ra positron, ví dụ: ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F. Các chất này đều được tạo ra từ máy gia tốc vòng. Thường là sản xuất ra dùng ngay tại chỗ, không vận chuyển được vì T_1/2 rất ngắn (¹⁵O: 2 phút, ¹¹C: 20,4 phút, ¹³N: 10 phút, chỉ có ¹⁸F lâu hơn cả: T_1/2 = 1,82h). Nơi sản xuất chịu trách nhiệm về chất lượng của các DCPX đó, không có cơ quan nào kiểm tra, cấp phép vì không đủ thời gian để làm các thủ tục.

- Nhóm 2: Những chất do máy gia tốc vòng tạo ra nhưng phát bức xạ gamma như: ⁶⁷Ga, ²⁰¹Tl, ¹²³I, ¹¹¹In...Những chất này có đời sống tương đối dài hơn nhóm 1, nên phần lớn (trừ ¹²³I) có thể vận chuyển đi xa được và có thể xuất nhập khẩu qua các quốc gia (⁶⁷Ga = 79,2h, ¹¹¹In = 67h, ²⁰¹Tl = 73h). Đặc biệt, chất ²⁰¹Tl dùng trong ghi hình là nhờ bức xạ X đặc tính của ²⁰¹Hg, vì bức xạ gamma (135 và 167keV) chiếm tỷ lệ quá ít.

- Nhóm 3: Những chất được tạo ra từ bình sinh xạ, như ^99mTc, ^113mIn. Chất được dùng nhiều nhất là ^99mTc vì mấy lý do: mức năng lượng phù hợp với yêu cầu của thiết bị ghi hình hiện đại (140 keV), thời gian T_1/2 vừa phải (6h) và dễ gắn vào các chất để đưa vào cơ thể mà không ảnh hưởng tới hoạt động chức năng sinh lý của các cơ quan. Có tới 85% các ghi hình trong YHHN ở các nước tiền tiến được thực hiện với ^99mTc.

- Nhóm 4: Những chất là sản phẩm phụ của sự phân rã ²³⁵U từ lò phản ứng hạt nhân. Sau khi tinh chế chúng ta thu được một số DCPX quan trọng và được dùng nhiều như ¹³¹ I, ¹³³ Xe.

+ Phân loại theo cách sử dụng :

Các DCPX còn có thể được xếp loại theo cách sử dụng:

- DCPX dùng được ngay không phải xử lý kỹ thuật gì khác.

- DCPX phải pha chế với các kit.

- DCPX pha chế với kit  và đun nóng.

- DCPX pha chế với những thao tác kỹ thuật không đơn giản.

+ Pha chế DCPX:

Phần lớn DCPX được đưa vào cơ thể bằng đường tiêm tĩnh mạch, vì vậy phải tuân thủ quy tắc vô trùng. Phải chú ý lau cồn sạch sẽ nút lọ trước khi đưa kim tiêm vào. Không để lọt không khí vào trong lọ, vì chỉ cần hàm lượng ôxy của 0,1 ml không khí cũng đủ để phá hủy hoàn toàn ion thiếc của kit đưa vào (trong thao tác gắn ^99mTc vào hồng cầu). Không khí trong phòng cũng không phải là vô trùng, bởi vậy nếu bơm không khí vào để đẩy thuốc ra cho dễ cũng có thể làm ô nhiễm DCPX.

Khi lấy dung dịch pertechnetate cần lấy ngay vào dung dịch nước muối sinh lý, nếu lấy pertechnetate ra một lúc sau mới hoà vào nước muối sinh lý thì có thể làm cho một số liên kết bị tách ra và trong dung dịch sẽ có nhiều Tc dưới dạng tự do.

4. Các phương pháp chế tạo hạt nhân phóng xạ

Hầu hết các hạt nhân phóng xạ tự nhiên đã được tìm thấy. Các hạt nhân này thường có đời sống quá dài nên không thích hợp cho sử dụng trong y học hạt nhân. Các hạt nhân phóng xạ sử dụng trong y học phải có thời gian bán huỷ vật lý đủ ngắn, năng lượng vừa phải để tránh liều hấp thụ không có lợi cho bệnh nhân. Những hạt nhân này đều được sản xuất bằng phương pháp nhân tạo.

4.1. Hệ thống sinh phóng xạ (generator)

Một trong những vấn đề thực tế trong y học hạt nhân phải đối mặt đó là việc tìm kiếm các hạt nhân phóng xạ hay ĐVPX lý tưởng là phải có thời gian bán rã ngắn (có thể tính theo giờ, ngày hoặc tuần). Nhưng những ĐVPX này cũng phải đáp ứng đủ điều kiện về thời gian vận chuyển từ các trung tâm sản xuất đến các đơn vị sử dụng và các khoa y học hạt nhân. Một phương pháp hữu hiệu để giải quyết tình trạng này đó là việc sử dụng các hệ thống máy phát hạt nhân phóng xạ. Các hệ thống này thường chứa đựng 1 đồng vị mẹ với thời gian bán rã dài và một đồng vị con với thời gian bán rã ngắn.

Hệ thống máy phát và thời gian bán rã của đồng vị mẹ và đồng vị con

Máy phát có thể được vận chuyển từ nơi cung cấp đến các trung tâm ứng dụng lâm sàng mà thời gian bán rã của hạt nhân phóng xạ hay ĐVPX con vẫn phù hợp cho chẩn đoán lâm sàng. Trong  những năm qua có rất nhiều hệ thống máy phát được khám phá.

Vấn đề tách đồng vị con ra khỏi đồng vị mẹ trong các hệ Generator thường đơn giản. Cách tách chiết dựa vào trạng thái hoá trị khác nhau của đồng vị con và mẹ. Thông thường, các Generator được cấu tạo bằng cột sắc ký, trong đó, hạt nhân mẹ được hấp thụ lên một số chất giá như Resin, nhôm hoặc các chất trao đổi ion khác. Hạt nhân con có hoá trị khác với mẹ nên có ái lực hóa học yếu hơn hạt nhân mẹ đối với chất giá, do đó có thể dùng dịch chiết thích hợp để chiết ra khỏi cột sắc ký.

Hệ Generator thường dùng trong bệnh viện là: ⁹⁹Mo/^99mTc, ¹¹³Sn/^113mIn, ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, ⁸³Y/⁸⁷Sm, ⁸²Sr/⁸²Rb...Generator ⁹⁹Mo/^99mTc là những loại được dùng nhiều nhất trong các khoa Y học hạt nhân. Sau đây là nội dung chi tiết về loại Generator này.

- Những tính chất cơ bản của một hệ thống sinh phóng xạ:

. Hạt nhân con sinh ra với độ tinh khiết hoá phóng xạ và tinh khiết hạt nhân phóng xạ cao.

. Phải an toàn, đơn giản trong thao tác.

. Vô khuẩn, không có pyrogen.

. Khả năng tách chiết dễ, đa dạng.

. Đời sống hạt nhân phóng xạ con phải ngắn hơn 24 giờ.

Hệ thống Generator vững chắc để điều chế ^99mTc bao gồm 2 cột sắc ký bằng oxit nhôm vô khuẩn. Cột thứ nhất cho molybden hấp phụ lên. Cột thứ 2 để tinh khiết lại, đề phòng Mo bị tách ra nhiều. Cột này nhằm tăng độ tinh khiết cho ^99mTc nên có thêm một bộ phận lọc khí vào. Do cấu trúc như vậy mà loại này đảm bảo vô khuẩn, không có chất gây shock, gây sốt và an toàn phóng xạ. Generator này theo nguyên lý khô, do đó quá trình phân huỷ do phóng xạ (radiolyse) giảm xuống nhiều. Thể tích chiết mỗi lần 5ml, trong dung dịch chiết không có chất oxy hoá.

Để bảo đảm vệ sinh các đầu kim của Generator và tránh nhiễm bẩn, ở các đầu kim đều phải có nắp đậy, khi chiết phải tiến hành các bước như sau:

+ Thay nắp đậy ở 2 đầu kim bằng 2 lọ thủy tinh nhỏ (như lọ penixillin) chân không (lọ này cho vào container chì để bảo vệ bức xạ).

+ Sau khi chiết xong, lấy lọ có chứa ^99mTcO₄ ra và thay vào một lọ chân không mới để bảo vệ vô khuẩn.

+ Lưu 2 lọ thủy tinh trên cho đến lần chiết sau.

Hoạt tính cho trước của Generator ^99mTc là cơ sở để tính hoạt tính cho những lần chiết với chu kỳ chiết là 23 giờ. Hoạt tính của mỗi lần chiết ở những thời điểm khác nhau được tính theo bảng dựa vào các hệ số tính sẵn.

- Các thông số chất lượng:

Mặc dù hệ thống máy phát được kiểm soát chất lượng rất nghiêm ngặt trước mỗi lần lô hàng được xuất. Nhưng việc kiểm tra chất lượng của dung dịch chiết mỗi lần tách chiết vẫn rất quan trọng. Các bước kiểm soát chất lượng là thể hiện tốt thực hành y tế (GMP) và cần thiết để đáp ứng các quy định và các hướng dẫn khác nhau của chính phủ và các tổ chức y tế. Dịch chiết từ Generator cho mỗi lần là 5 ml dung môi NaCl 0,9%, bảo đảm vô khuẩn với nồng độ hoạt tính cao.

+ Độ tinh khiết hóa chất:

Cần kiểm tra trong sản phẩm dung dịch chiết sự hiện diện của chất Al₂O₃ rò từ cột nhôm chứa ⁹⁹Mo. Thành phần Al⁺³ dưới 2 mg/ml. Lượng nhôm quá nhiều sẽ làm ảnh hưởng đến khả năng phân bố sinh lý của một số dược chất phóng xạ ví dụ như ^99mTc-Sulfur colloid (tăng hấp thu ở phổi) và ^99mTc-MDP (tăng hấp thu ở gan).

+ Tinh khiết hoá phóng xạ: Hóa trị của ^99mTc trong dung dịch chiết từ máy phát là +7 và ở trong hợp chất pertechnetate (TcO₄^-2). Trong lâm sàng natri pertechnetate được sử dụng như một DCPX và dùng gắn nhãn với dược chất có sẵn trên thị trường, hóa trị của nó trong trạng thái oxy hóa +7. Theo dược điển Mỹ (USP) thì dung dịch chiết của ^99mTc phải có hoạt độ đến 95% hoặc hơn và có hóa trị +7.

+ Độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ:

Trong dung dịch chiết từ Generator ⁹⁹Mo/^99mTc hạt nhân phóng xạ mong muốn duy nhất đó là ^99mTc. Tất cả các hạt nhân phóng xạ khác đều coi là chất tạp và đều không mong muốn, bởi vì nó sẽ mang đến bức xạ không cần thiết cho bệnh nhân và cũng không mang lại lợi ích lâm sàng.

Tạp chất phóng xạ phổ biến nhất trong dung dịch chiết chính là đồng vị mẹ, ⁹⁹Mo. ⁹⁹Tc là đồng vị con của ^99mTc qua quá trình đồng phân chuyển tiếp cũng được tìm thấy nhưng không được coi là tạp chất của hạt nhân phóng xạ. Mặc dù ⁹⁹Tc có thể là một vấn đề trong quá trình gắn với chất mang nếu nhìn từ góc độ hóa học, tuy nhiên  từ góc độ an toàn bức xạ cũng như y tế đó không phải là vấn đề và không dùng để kiểm tra tạp chất của hạt nhân phóng xạ. Thời gian bán rã của ⁹⁹Tc là 2,1 x 10⁵ năm. Nó tạo đồng vị con ruthenium-99 ổn định từ quá trình bán rã.

Giới hạn hoạt độ của ⁹⁹Mo trong dung dịch chiết được cho phép bởi Ủy Ban Pháp Quy Hạt Nhân (Nuclear Regularory Commission -NRC) và phải được kiểm tra mỗi lần chiết tách. Theo giới hạn cho phép của NRC, hoạt độ của ⁹⁹Mo không quá 0,15 mCi trong 1mCi hoạt độ của ^99mTc trong liền tiêm. Bởi vì thời gian bán rã của ⁹⁹Mo dài hơn so với thời gian bán rã của ^99mTc nên tỉ lệ này tăng dần theo thời gian.

+ Độ pH từ 4 ¸ 7

- Đánh dấu ^99mTc vào in vivo kit

^99mTc đứng với Mangan và Rhenium trong nhóm phụ của cột VII, do đó nó có thể có nhiều mức oxy hoá khác nhau, có thể tồn tại với các hợp chất từ hóa trị 7⁺ đến 1^-, tại hoá trị 7⁺ ở dạng pertechnetat trong Generator là dạng bền nhất. Những hợp chất sử dụng trong y học hạt nhân với ^99mTc không phải ở dạng pertechnetat mà ở dạng bị khử để gắn với các chất tạo nên những liên kết bền. Các hợp chất đánh dấu với ^99mTc có các loại liên kết chelat, keo (protein đông vón) và các dạng hạt.

Hợp chất Na^99mTcO₄ ở dạng dung dịch muối vô cơ được chiết trực tiếp từ Generator ⁹⁹Mo/^99mTc. Ngay từ những ngày mới phát triển YHHN, dạng này được dùng tiêm tĩnh mạch, ghi hình tĩnh bằng scanner để xác định hình thái và chức năng tuyến giáp, tuyến nước bọt, dạ dày. Đặc biệt để ghi hình não phát hiện khối u hay ứ trệ tuần hoàn nặng. Na^99mTcO₄ là chất đặc hiệu và lý tưởng để ghi hình não với scanner và Gamma camera và vẫn chưa có chất nào thay thế. Nó có những ưu điểm sau đây:

+ Có chu kỳ bán huỷ vật lý và mức năng lượng photon vừa đủ cao (143 keV), thích hợp cho ghi đo bằng in vivo.

+ Có thể dùng tới 30 mCi nhưng liều bức xạ cho bệnh nhân lại tối thiểu.

+ Hợp chất này không có chất mang nên không có độc chất hoá học.

+ Tỷ số não trên máu đạt cực đại sau khi tiêm khoảng 30 ¸ 60 phút. Có thể xác định được hình dáng, vị trí, độ lớn và bản chất thương tổn của não.

Dung dịch Na^99mTcO₄ còn được dùng để đánh dấu vào các in vivo kit thường nhập kèm với Generator theo yêu cầu. Na^99mTcO₄ rất dễ liên kết chelate với các hợp chất trong kit để tạo thành thuốc phóng xạ dùng ngay trong YHHN.

4.2. Chế tạo từ lò phản ứng hạt nhân

Từ lò phản ứng có 2 cách chế tạo hạt nhân phóng xạ: tinh chế từ sản phẩm do phân hạch hạt nhân và điều chế bằng phương pháp bắn phá hạt nhân bia.

- Tinh chế từ sản phẩm do phân hạch hạt nhân: Trong lò phản ứng hạt nhân có chứa những thanh nhiên liệu phân hạch, thường là ²³⁸U và ²³⁵U. Trong quá trình phân hạch sẽ tạo ra nhiều hạt nhân phóng xạ khác nhau. Những sản phẩm do phân hạch còn được gọi là “tro” của lò phản ứng. Có thể tinh chế từ tro phóng xạ để thu được một số hạt nhân phóng xạ cần dùng trong YHHN như ⁹⁰Sr, ⁹⁹Mo, ¹³¹I... Điều chế hạt nhân phóng xạ theo phương pháp này có hạn chế là hiệu suất thấp và không đáp ứng đủ loại nhân phóng xạ theo yêu cầu.

- Điều chế bằng phương pháp bắn phá hạt nhân bia: Lò phản ứng bao giờ cũng có một số lượng lớn neutron. Neutron sinh ra có năng lượng rất lớn, tốc độ rất nhanh. Phải dùng các thanh điều khiển làm chậm tốc độ của neutron thành neutron nhiệt. Những neutron nhiệt này được ứng dụng vào mục đích bắn phá các hạt nhân bền (bia) tạo ra các hạt nhân phóng xạ mới, vì vậy các nhân phóng xạ được tạo ra theo cách này thường có dư neutron (phân rã beta âm). Đại đa số các nhân phóng xạ thường dùng trong YHHN được chế từ lò phản ứng. Một số hạt nhân phóng xạ thông dụng dùng trong YHHN như sau:

Một số hạt nhân phóng xạ từ lò phản ứng:

Nhược điểm của việc sản xuất ĐVPX từ lò phản ứng là về mặt hóa học ĐVPX và nguyên tố đích giống nhau, rất khó tách. Nghĩa là các ĐVPX sản xuất theo phương pháp này không phải là carrier-free.

+ Iod phóng xạ:

¹³¹I dưới dạng iodide natri là thuốc phóng xạ quan trọng đầu tiên trong y học hạt nhân lâm sàng. Nó được sử dụng dành riêng cho các nghiên cứu của tuyến giáp trong những năm cuối thập niên 40 của thế kỷ trước. Sau đó ¹³¹I đã được sử dụng như là chất đánh dấu cho nhiều dược chất phóng xạ, bao gồm cả huyết thanh albumin, macroaggregated albumin, và một số kháng thể, cũng như chụp xạ hình thận (hippuran), chụp xạ hình thượng thận (metaiodobenzylguanidine) và đánh dấu cho các chất dẫn xuất cholesterol.

Nhược điểm của ¹³¹I gồm năng lượng photon cao (364 keV), thời gian bán rã dài (8 ngày), và có phân rã tia beta kèm theo.

¹³¹I đóng vai trò quan trọng trong y học hạt nhân với các ứng dụng trong lâm sàng như điều trị cường giáp và ung thư tuyến giáp, sử dụng cho một số ứng dụng trong chẩn đoán như đánh dấu kháng thể và đánh dấu các tác nhân tuyến thượng thận.

Việc kiểm soát chất lượng DCPX gắn ¹³¹I là rất quan trọng vì nó sẽ giúp giảm sự phơi nhiễm bức xạ không cần thiết đối với tuyến giáp. Nếu điều kiện cho phép nên dùng ¹²³I thay thế cho ¹³¹I vì ¹²³I  có thời gian bán rã ngắn hơn và năng lượng photon 159 keV sẽ phù hợp hơn trong ghi hình trên máy Gamma camera. Hạn chế của việc sử dụng ¹²³I là chi phí tương đối cao và chu kỳ bán rã ngắn (13giờ).

+ Indium -111:

Một chất đánh dấu đa năng trong một loạt các ứng dụng của y học hạt nhân lâm sàng là ¹¹¹In.  Năng lượng photon từ 172 keV tới 245 keV, thuận lợi hơn so với ¹³¹I. Thời gian bân rê lă 2,8 ngày cho phép xạ hình liên tục trong nhiều ngày, thường được sử dụng trong đánh giá bệnh viêm (¹¹¹In được gắn với bạch cầu) và xạ hình với các kháng thể. ¹¹¹In- pentetreotide là một hợp chất có chứa chuỗi axit amin nhằm liên kết với thụ thể nội tiết somatostatin tìm thấy trong các khối u gốc thần kinh nội tiết.

+ Thalium -201:

²⁰¹Tl được ứng dụng trong lâm sàng vào đầu những năm 1970 trong xạ hình tưới máu cơ tim. Tl có tác dụng tương tự như K, với sự thanh thải qua lớp đệm mao mạch cơ tim cao (85%). Do đó Tl có thể dùng để ghi hình đánh giá lượng máu chảy đến vùng cơ tim có khả năng sống. Năng lượng của các tia gamma là 135 keV và 167 keV.

4.2.3. Chế tạo từ máy gia tốc vòng

Các máy gia tốc hạt tích điện được chia thành hai nhóm dựa trên phương pháp gia tốc, đó là gia tốc thẳng và gia tốc vòng. Gia tốc hạt trong cả 2 nhóm được thực hiện do lực hút tĩnh điện giữa các hạt tích điện và ống tích điện trái dấu được ngăn cách nhau bằng bộ phận cách điện.

Máy gia tốc vòng có cấu tạo hình xoắn ốc. Các đoạn ống vòng chứa các đĩa hình bán nguyệt, tích điện trái dấu. Các hạt tích điện cần tăng tốc đi qua mỗi đĩa cực này lại được tăng tốc một lần, kết quả có được các hạt với năng lượng rất lớn, có thể bắn các hạt năng lượng lớn (proton, deutron hoặc hạt alpha) vào trong nhân và vì vậy sẽ tạo được những nhân có dư proton, các chất phân rã beta dương hoặc bắt điện tử.

Ví dụ: ¹²⁷I khi được bắn phá bởi một proton  năng lượng 60MeV, 5 neutron được phát ra và ¹²⁷I chuyển thành ¹²³Xe, sau đó qua phân rã beta dương và bắt điện tử chuyển thành ¹²³I, dùng để ghi hình rất tốt trên máy SPECT. Phương trình diễn biến như sau: ¹²⁷I (p,5n) ¹²³Xe   ®  ¹²³ I

Hoặc đối với ⁶⁷Ga:  ⁶⁸Zn (p, 2n) ⁶⁷Ga.

Các hạt nhân sản xuất từ gia tốc vòng thường không có chất mang vì hầu hết là phản ứng (p,n) và (d,n).Vì vậy nguyên liệu đích và sản phẩm phóng xạ không có cùng tính chất hóa học. Các loại máy gia tốc vòng có công suất dưới 30 MeV thì thường sản xuất được các hạt nhân phóng xạ là ¹⁸F, ¹¹C, ¹⁵O, ¹³N, ¹²⁴I, ¹²³I. Máy có công suất trên 30 MeV thì sản phẩm thường là ²⁰¹Tl, ¹⁸F, ¹¹C, ¹⁵O, ¹³N, ¹²⁴I, ¹²³I.

Hiện nay kỹ thuật ghi hình PET, đặc biệt là PET/CT đang được ứng dụng rộng rãi trong ghi hình chẩn đoán và theo dõi điều trị ung thư, tim mạch, thần kinh... Thuốc phóng xạ dùng cho PET đã và đang có giá trị ngày càng to lớn cùng với sự phát triển của kỹ thuật PET trong y học hạt nhân. Dưới đây giới thiệu một số nội dung sản xuất thuốc phóng xạ phục vụ cho PET. Số lượng các loại hạt nhân phóng xạ phát positron như ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O và ¹⁸F là rất lớn trong các hợp chất hữu cơ. Thời gian bán huỷ vật lý của hầu hết các hạt nhân này là tương đối ngắn (nhỏ hơn 2 giờ) và hoạt độ riêng (specific activity: SA) theo lý thuyết là rất cao.

Tiến bộ lớn nhất của PET là có khả năng ghi hình và nghiên cứu các quá trình hóa sinh in vivo mà không gây tác động hoặc biến đổi đến nội môi trong cơ thể bệnh nhân. Các nguyên tố có nguyên tử số thấp như carbon, nitrogen, oxygen và phospho là bền vững trong tự nhiên.Việc phát triển máy gia tốc từ năm1930 đã tạo ra cơ hội sản xuất các đồng vị phóng xạ phát positron của carbon (¹¹C), nitrogen (¹³N) và oxygen (¹⁵O).

- Sản xuất ¹¹C:

Phản ứng thông thường nhất để sản xuất ¹¹C là bắn phá bằng chùm proton vào  nguyên tử ¹⁴N dạng tự nhiên dưới dạng bia khí N₂ (Schlyer 2003). Vì N₂ là khí trơ không làm nhiễu tính chất hóa học của carbon và có thể dễ bị loại ra. Bằng cách trộn một lượng nhỏ (< 1%) oxy hoặc hydro vào khí N₂ bia, sẽ có dạng hóa học của ¹¹C được sản xuất trong bia có thể là CO₂[¹¹C] hoặc là CH₄[¹¹C]. Lọ đựng bia dạng khí được làm từ ống nhôm tròn (hoặc hình nón) và có thể nạp khí vào (10 ¸ 100 ml) dưới áp suất 300 ¸ 800 pascal. Cường độ chùm tia là từ 20 ¸40 mA. Điều quan trọng là cần chuẩn bị hoặc đánh bóng bên trong lọ bia bằng nhôm để giảm đáng kể nhiễm tạp carbon tự nhiên. Vì khí N₂ tự nhiên cũng có tạp chất là khí CO₂, nên đặc biệt phải dùng dạng tinh khiết cao (99,99999%) để làm hạt nhân bia. CO₂[¹¹C] có thể được sản xuất trong hầu hết các bia của máy gia tốc thông thường với SA = 5 ¸ 20 Ci/mmol tại EOB. Ngay cả khi cần SA cao hơn cũng có thể bắn phá và thu được CH₄[¹¹C] trực tiếp trong bia.

- Sản xuất ¹³N:

Vì ¹³N có T_1/2 rất ngắn (9,98 phút) nên rất khó tổng hợp các hợp chất đánh dấu với ¹³N dùng trong nghiên cứu PET thường quy. Trong những năm 1970, người ta đã nêu ra những ích lợi của DCPX amonia [¹³N] (NH₃ hoặc NH₄⁺ dạng ion) dùng trong ghi hình tưới máu cơ tim. Do đó, việc sản xuất ¹³N phải tiến hành chiếu điều chế thành NH₃[¹³N] trực tiếp ngay chính trong mẫu bia.

Phản ứng hạt nhân thông thường nhất là khi bắn phá proton (10 ¸ 15 MeV) vào hạt nhân bia ¹⁶O bền, tự nhiên ở dạng khí hoặc lỏng (nước). Khi ¹³N sinh ra trong bia, nó phản ứng với nước tạo thành dạng nitrate và ion nitrite. Sau đó thêm chất khử là titanium chloride vào nước trong bia sẽ sinh ra NH₃[¹³N]. Với nguyên liệu bia trong áp suất cao, dung môi ethanol có thể được dùng trong bia và ethanol hoạt động như là một gốc tự do hydroxyl để cải thiện việc sản xuất NH₃[¹³N].

- Sản xuất ¹⁵O:

Phản ứng hạt nhân thường dùng nhất là bắn phá deutron vào hạt nhân bia ¹⁴N có chứa 0,2 ¸ 0,5% oxygen sẽ tạo ra ¹⁵O trong dạng O_2­[¹⁵O]. Để sử dụng các proton có năng lượng thấp (10 ¸ 11 MeV), chất bia phải là khí ¹⁵N đã được làm giàu ở mức độ cao. Chất làm giá đựng bia thường được làm từ nhôm. Để sản xuất ¹⁵O dưới dạng CO₂[¹⁵O] thì khí nitơ làm bia phải trộn với 2 ¸ 1,5% dioxit carbon. Bên cạnh bia, một nguồn khí nitơ chảy liên tục qua bia đến tủ hốt có chứa module tổng hợp nước được dùng, trong đó ¹⁵O sẽ kết hợp với khí H₂ và chất xúc tác là palladi alumin trong nhiệt độ cao (300 ¸ 400⁰C) để sản xuất nước [¹⁵O].

- Các halogen phóng xạ phát positron:

Trong các halogen, ¹⁸F là đồng vị phóng xạ quan trọng nhất dùng trong PET. Các halogen khác như ⁷⁵Br và ¹²⁴I cũng có tiềm năng ứng dụng nhiều trong lâm sàng và có thể điều chế được trong máy gia tốc y học.

+ Sản xuất ¹⁸F:

Có 2 loại hạt nhân bia được dùng để sản xuất ra 2 dạng hóa học khác nhau của flourine. Dạng bia lỏng để sản xuất ¹⁸F kiểu ion ái nhân (nucleophilic: ¹⁸F^–) và dạng bia gas để sản xuất ¹⁸F ở dạng khí ¹⁸F ái điện tử (electrophilic: F₂¹⁸F).

Phản ứng hạt nhân thông thường nhất được dùng để sản xuất ¹⁸F là ion Flouride dựa trên phản ứng bắn phá bằng proton vào các nguyên tử ¹⁸O dưới dạng nước rất giàu ¹⁸O làm nguyên liệu bia. Một giá chuẩn đựng nguyên liệu bia được làm bằng nhôm chứa 0,3 ¸ 3,0 ml nước dung dịch bia. Một vài Curries ¹⁸F được sinh ra dễ dàng trong thời gian 1 ¸ 2 giờ với việc bắn phá chùm proton có năng lượng 10 ¸ 19 MeV ở cường độ 20 ¸ 35 mA. Trong khi đó, theo lý thuyết khi SA của ¹⁸F là 1700 Ci/mmol thì NCA ¹⁸F được sinh ra thông thường là <10 Ci/mmol. Phản ứng hạt nhân thông thường nhất trong sản xuất ¹⁸F ở dạng khí là dựa vào việc bắn phá bằng deutron vào các nguyên tử ²⁰Ne dưới dạng khí (neon tự nhiên). Một loại bia bằng hợp chất nickel (NiF) được nạp vào cùng với khí neon và với 0,1% khí F tự nhiên. Quá trình bắn phá diễn ra từ 1 ¸ 2 giờ với 8 ¸ 9 MeV của chùm deutron, thu được < 1,0 Ci F₂[¹⁸F] với SA rất thấp (10 ¸ 20 mCi/ mmol). Một phương pháp “bắn kép” đã được phát triển để sản xuất khí ¹⁸F dựa trên bắn phá bằng proton vào ¹⁸O dưới dạng khí ¹⁸O đặt vào bia dạng khí. Sau chiếu xạ, ¹⁸F dính vào thành của lọ đựng bia. ống khí bia ¹⁸O được chuyển vào bình chứa khí argon trộn với 1% khí F lạnh. Sau thời gian chiếu xạ lần 2 khoảng < 10 phút sẽ sinh ra khí F₂[¹⁸F]. Phương pháp này rất có lợi trong điều chế ¹⁸F ái điện tử bằng máy gia tốc với chùm proton duy nhất để bắn phá. Vì [¹⁸F]¹⁸F₂ luôn được pha loãng với khí F₂ lạnh (là chất mang), nên SA của ¹⁸F ái điện tử là rất thấp và không tối ưu về hoạt độ trong tổng hợp đánh dấu ¹⁸F làm DCPX có hoạt độ riêng cao dùng trong PET.

+ Sản xuất ⁷⁵Br và ⁷⁶Br:

Hai loại hạt nhân phóng xạ này thường được sinh ra do chùm proton bắn phá hạt nhân bia là ⁷⁶Se dưới dạng Cu₂Se giàu ⁷⁶Se (96%) làm nguyên liệu bia. Rồi sau đó ⁷⁶Br được tách ra từ bia rắn bằng khuếch tán nhiệt. T_1/2 dài của ⁷⁶Br (16,2 giờ) là lợi thế cho quá trình tổng hợp các DCPX và thương mại. Tuy nhiên, ⁷⁶Br có sơ đồ phân rã phức hợp và phát positron năng lượng cao gây nên liều cao không có lợi cho bệnh nhân và công tác an toàn phóng xạ.

⁷⁵Br có T_1/2­ tương đối ngắn (97 phút) có thể ưu việt hơn đối với việc phát triển DCPX PET. Một trong những phản ứng hạt nhân thông thường là ⁷⁶S (p,2n) ⁷⁵Br. Nhưng năng lượng tối ưu của proton phải là 18 ¸ 28 MeV và ⁷⁵Br được tách ra từ bia rắn bằng phương pháp cất khô và bám vào bông Platin.

+ Sản xuất ¹²⁴I:

Vì iod hóa các protein, peptid và các phân tử nhỏ diễn ra rất dễ dàng nên ¹²⁴I có tiềm năng to lớn trong phát triển sản xuất DCPX dùng cho PET. Tuy nhiên, T_p của nó tương đối dài và phân rã phức tạp với một lượng năng lượng cao của positron làm cho hạt nhân phóng xạ này ít được dùng vì độc hại cho bệnh nhân.

Phương pháp dùng proton năng lượng thấp (15MeV) bắn phá vào các hạt nhân nguyên tử ¹²⁴Te đã được làm giàu đang được phát triển. Nguyên liệu bia rắn gồm một dung dịch đặc có chứa oxid nhôm và oxid ¹²⁴Te đã làm giàu. ¹²⁴I được lấy ra từ bia bằng phương pháp cất khô. Iod phóng xạ bay hơi và bám vào ống thủy tinh Pyrex được phủ một lượng nhỏ hydroxid Na.

- Các kim loại phóng xạ phát positron (Ga, Y và Cu):

Sự phát triển các DCPX cho SPECT như Octreotide - ¹¹¹In và Trodat - ^99mTc đã được ứng dụng trong chẩn đoán lâm sàng, nó thuộc các loại peptid, các phân tử nhỏ và ngay cả những mảnh kháng thể đặc biệt với các receptor hay các kháng nguyên trên tế bào. Các chất này được đánh dấu hạt nhân phóng xạ thích hợp để làm DCPX. Một số hạt nhân phóng xạ phát positron thuộc các nguyên tố nhóm III (Ga, In và Y) có thể được sản xuất trong các máy gia tốc y học. Ngoài ra một số Generator có sẵn trong thị trường cũng sinh ra được một số kim loại phóng xạ con phát positron để dùng trong lâm sàng.

⁶⁶Ga là hạt nhân phóng xạ có thời gian bán huỷ trung bình, phát positron năng lượng rất cao (4,1 MeV). Nó được sản xuất theo phản ứng bắn phá hạt nhân bia là ⁶⁶Zn (p, n) ⁶⁶Ga (Schlyer 2003). Sau phản ứng tạo ra ⁶⁶Ga, chúng được tách ra khỏi hỗn hợp bia bằng phương pháp trao đổi ion hoặc chiết ra bằng dung môi.

Ytrium-86 cũng là một hạt nhân phóng xạ có thời gian bán rã trung bình, phát tia positron năng lượng cao (3,15 MeV). Hạt nhân phóng xạ này cũng được ứng dụng nhiều trong lâm sàng. Nó được đánh dấu vào các phân tử kháng thể, các peptid để nghiên cứu phân bố sinh học và đo liều phóng xạ. Trước khi điều trị bằng các thuốc phóng xạ đánh dấu ⁸⁶Y, người ta thường phải nghiên cứu thăm dò trước với PET để thiết lập hồ sơ về khối u cần điều trị. ⁸⁶Y được điều chế theo phản ứng ⁸⁶Sr (p, n) ⁸⁶Y. Các hạt nhân bia ⁸⁶Sr thường được làm rắn và chứa trong lá mỏng hoặc các viên carbonat stronti. Sau bắn phá bia, ⁸⁶Y thường được tách ra bằng cách cho tan vào dung dịch acid, rồi làm kết tủa và cuối cùng được tinh khiết bằng sắc ký trao đổi ion âm.

Có nhiều đồng vị của đồng cũng phát positron như ⁶¹Cu, ⁶²Cu và ⁶⁴Cu. Đặc biệt ⁶⁴Cu phát positron năng lượng thấp như ¹⁸F, nên có thể dùng ghi hình với độ phân giải cao. Hơn nữa, nó có đời sống tương đối dài (12,7 giờ) cho nên rất thích hợp để sản xuất DCPX với protein và peptid để dùng cho PET. Nó được sản xuất theo phản ứng ⁶⁴Ni (p, n) ⁶⁴Cu. Hạt nhân bia chứa trong lá mỏng đã được làm giàu nickel. Sau phản ứng, ⁶⁴Cu được tách ra bằng dung dịch acid và sắc ký trao đổi ion. Kỹ thuật sản xuất ⁶¹Cu cũng tương tự, nhưng bia là lá mỏng chứa ⁶¹Ni qua phản ứng hạt nhân ⁶¹Ni (n, p) ⁶¹Cu.