1. Ung thư di căn xương
Di căn xương có thể xuất hiện rất sớm mà không có triệu chứng lâm sàng. Theo các nghiên cứu trên thế giới, tỷ lệ ung thư di căn xương chiếm 30 - 85% tùy theo loại ung thư nguyên phát và giai đoạn bệnh. Biểu hiện lâm sàng của di căn xương thường là đau xương khớp, chèn ép thần kinh, chèn ép tủy, gãy xương bệnh lý…Tuy nhiên, các biểu hiện này thường xuất hiện ở giai đoạn muộn và không đặc hiệu. Vấn đề đặt ra đối với các nhà ung thư học lâm sàng là phải phát hiện sớm để đánh giá chính xác giai đoạn bệnh, từ đó tiên lượng được bệnh và vạch ra phác đồ điều trị hợp lý.
Biểu hiện lâm sàng của ung thư di căn xương thường là đau xương do chèn ép thần kinh, chèn ép tủy; gãy xương bệnh lý…Tuy nhiên, các triệu chứng thường xuất hiện khi đã ở giai đoạn muộn và không đặc hiệu. Trên thực tế chẩn đoán ung thư di căn xương phải dựa vào nhiều phương pháp như thăm khám lâm sàng, chụp X quang thường quy, chụp cắt lớp vi tính (CLVT), chụp cộng hưởng từ (MRI)… Tổn thương thấy được trên X quang mất 30-50% mật độ xương nên thường phát hiện muộn và không đánh giá được tình trạng di căn ở nhiều vị trí. CLVT và MRI có khả năng phát hiện di căn xương và phần mềm tốt hơn X quang thường quy nhưng chỉ áp dụng khi có triệu chứng khu trú và không đánh giá được toàn bộ hệ thống xương.
X quang quy ước là phương pháp kinh điển được tiến hành tại các vị trí nghi ngờ di căn nhưng nhược điểm của phương pháp này là không đánh giá được toàn bo hệ thống xương; hình ảnh X quang chỉ cho phép phát hiện tổn thương khi mật độ xương giảm 30 - 50%. Vì vậy, X quang thương phát hiện muộn và không đánh giá được tình trạng di căn ở nhiều vị trí. CT và MRI co khả năng phát hiện di căn xương và phần mềm tốt hơn X quang quy ước nhng chỉ áp dụng khi có triệu chứng khu trú, không đánh giá được toàn bộ hệ thống xương. Xạ hình xương là phương pháp được áp dụng để phát hiện di căn xương. Ưu điểm lớn nhất của xạ hình xương là phương pháp chẩn đoán có độ nhạy cao, có thể chụp toàn bộ hệ thống xương, cho phép đánh giá tổng thể về tổn thương ở hệ thống xương - khớp. Xạ hình xương có thể tiến hành tại chỗ hoặc chụp cắt lớp, cho phép xác định rõ các đặc điểm, vị rí tổn thương, định vị cho sinh thiết.
Hình ảnh của bộ xương thường là cân đối giữa hai bên. Tuy nhiên cũng có trường hợp tăng hoạt tính phóng xạ không đều ở xương sọ, xương vai, khớp ức - đòn, chỗ nối phía trước xương sườn, sụn khớp. Có thể thấy hình ảnh hai thận và nếu có bệnh thận, niệu quản sẽ thấy những hình ảnh không cân đối và bất thường khác (không bắt xạ nếu có nang thận). Những trường hợp ung thư vú, tuyến tiền liệt, phổi, vòm họng, hay có di căn vào xương. Hình ảnh ổ di căn có phóng xạ tập trung cao hơn. Di căn vào cột sống khó phát hiện được bằng X quang. 10 - 40% trường hợp di căn vào xương không phát hiện được bằng X quang, nhưng ghi hình xương thấy những ổ bệnh lý.
Nếu bộ xương bị di căn nhiều quá thì có thể không thấy rõ từng ổ, nhưng nhìn toàn bộ xương thấy bắt xạ đậm nhạt khác thường và không đều. Những nơi có hiện tượng hủy xương sẽ xuất hiện những ổ giảm hoạt độ phóng xạ. Khi đã thấy có ổ bất thường trên xạ hình nên cho chụp X quang những đoạn xương đó để giúp chẩn đoán chắc chắn di căn.
Đặc điểm của di căn ung thư vào xương là nhiều ổ và di căn vào trụ xương (axial skeleton) là chính; chiếm khoảng 80%, còn lại 10% di căn xương sọ, 10% di căn xương dài. Đối với ung thư xương nguyên phát, X quang phát hiện rõ, ghi hình không cho biết gì hơn. Đôi khi ghi hình toàn thân cho biết thêm những tổn thương ở xương khác. Khoảng 30% trường hợp ung thư Ewing (Ewing sarcoma) có tổn thương ở một vài xương khác, nếu không ghi hình toàn thân sẽ bỏ sót và ảnh hưởng tới công tác điều trị.
Di căn xa tại thời điểm chẩn đoán là yếu tố tiên lượng rất xấu.
2. Cơ chế gây đau của ung thư di căn xương
Hơn 2/3 số BN ung thư có đau đớn dữ dội. Đau có thể xuất hiện sớm trong ung thư xương, ung thư thần kinh. Song đa số đau do ung thư di căn xương, di căn gan... BN chịu đau dai dẳng, kéo dài, tăng dần nếu không được điều trị. Đau trong ung thư di căn xương nguyên nhân có thể do khối u:
. Làm căng màng xương tại chỗ.
. Chèn ép gây tăng áp lực nội sọ hay hành tuỷ.
. Chèn ép, xâm lấn, lan toả của khối u ra các tổ chức xung quanh.
. Phá huỷ xương, gãy xương bệnh lý.
. Kích thích những đầu mút tận cùng thần kinh tại chỗ trong xương bởi các chất trung gian hoá học như Prostaglandin, Kinin, Bradykinin... yếu tố hoại tử khối u...50% các trường hợp có di căn ung thư phải được điều trị giảm đau.
3. Mục đích, phương pháp điều trị giảm đau
+ Mục đích điều trị giảm đau
. Giảm khối lượng (kích thước) u.
. Giảm toàn bộ những tổ thương khác do u gây ra.
. Giảm đau.
. Khuyến khích hoạt động chức năng, tăng chất lượng cuộc sống.
+ Các phương pháp điều trị giảm đau
* Phẫu thuật.
* Hoá trị liệu.
* Dùng thuốc chống đau (từ Aspirin, Paracetamol, thuốc không steroid cho đến Codein, Morphin). Để điều trị giảm đau cho những người ung thư bằng các thuốc thông thường, Tổ chức Y tế quốc tế đã phân ra thành ba bậc:
. Giảm đau không có thuốc phiện và +/- chất bổ trợ.
. Giảm đau có thuốc phiện +/- không có thuốc phiện +/- chất bổ trợ.
. Giảm đau có thuốc phiện liều lớn +/- thuốc giảm đau không có thuốc phiện +/- chất bổ trợ.
* Xạ trị (chiếu ngoài và chiếu trong): một biện pháp rất hiệu quả, không cần dùng các chất giảm đau loại thuốc phiện là dùng các DCPX. Những DCPX đã được thử nghiệm trên người là: 32P, 89Sr, 153Sm, 186Re và 188Re.
4. Nguyên lý điều trị giảm đau bằng DCPX
Dựa vào các đặc tính chuyển hoá đặc hiệu của tổ chức xương đối với canxi và phospho. Tổ chức xương bị xâm lấn và phá huỷ gây tổn thương dẫn đến thay đổi và tăng nhanh quá trình chuyển hoá, tân mạch phát triển, tuần hoàn tăng lên, phân bào tăng mạnh tại khối u. Nhu cầu cung cấp các chất như canxi, phospho tăng mạnh. Do đó nếu đưa 32P hay đồng vị giống với canxi vào, chúng sẽ tập trung cao ở xương, nhất là những nơi có tổn thương (tăng sinh mạch máu, tăng sinh tế bào).
5. Cơ chế giảm đau
Cơ chế giảm đau chưa rõ ràng, tuy nhiên có thể một số giả thiết:
. Giảm chèn ép cơ học do giảm tế bào ung thư.
. Giảm tác nhân gây đau hoá học.
. Điều hoà đáp ứng sinh học (biomodulation): sự thay đổi nhạy cảm của cơ thể nơi tổn thương bị chiếu xạ, diễn ra nhanh ngay sau chiếu xạ 6-8 giờ, khi mà số lượng tế bào ung thư chưa giảm.
6. Chỉ định điều trị giảm đau di căn xương bằng DCPX
Xạ hình xương dương tính tương ứng với vị trí đau.
Đau đã phải dùng thuốc giảm đau.
Kết quả xét nghiệm máu: bạch cầu > 3,5 G/L; tiểu cầu >100 G/L; bạch cầu hạt > 1500, Creatinine huyết thanh < 1,5mg/dl; bệnh nhân không điều trị chiếu ngoài ít nhất 6 tuần trước đó; không dùng hóa chất gây ức chế tủy xương trước đó 6-8 tuần; còn có khả năng đến bệnh viện tái khám; tiên lượng sống thêm trên 1 tháng; nếu là nữ thì không mang thai hoặc cho con bú; không điều trị bằng thuốc khác gây ức chế hấp thu phosphat trong 6 tuần trước đó. Bệnh nhân phải được giải thích đầy đủ bằng văn bản về quy trình điều trị, tác dụng của thuốc DCPX. Không điều trị bằng DCPX nếu đau có dấu hiệu chèn ép tuỷ sống, có di căn ở hộp sọ, có bằng chứng gãy xương bệnh lý.
Một số DCPX dùng trong điều trị giảm đau do ung thư di căn xương được trình bày ở bảng 1.
Friedell (1950) là người đầu tiên dùng 32P điều trị di căn ung thư xương. Năm 1952 và 1958, J.R. Maxfield đã công bố những nghiên cứu về vấn đề này. 32P là chất phát ra beta đơn thuần, có T1/2 = 14,3 ngày, năng lượng cực đại của bức xạ beta Eb = 1,71 MeV, quãng đường đi trong mô mềm là 8mm và trong xương là 3mm. Cơ thể người lớn có chứa 700 đến 800g phosphate, 85% ở trong bộ xương, vì vậy sau khi đưa vào, 32P sẽ tiếp cận được các ổ di căn.
Sau khi vào cơ thể, 32P vào xương, gan và 5%-10% 32P vào đường tĩnh mạch sẽ được thải qua thận trong 24giờ đầu, 20% đến 50% thải ra trong vòng 1 tuần và thải ra theo phân không đến 2%. Friedell cho rằng: khoảng 1/3 32P tồn lưu ở trong xương cho đến khi phân rã hoàn toàn.
Liều điều trị: 5-10 mCi tiêm tĩnh mạch hoặc 10-12 mCi dùng theo đường uống, đáp ứng tốt: 50%, vừa phải 30%. Đáp ứng điều trị trong khoảng 5-14 ngày, duy trì hiệu lực 2-4 tháng.
Vì 32P tập trung không chỉ ở xương mà còn có thể vào tủy xương, nên có thể làm giảm các dòng máu, giảm nhiều nhất ở tuần thứ tư, thứ năm và hồi phục ở tuần thứ sáu, thứ bảy. Mặc dù vậy, trong y văn thế giới mới chỉ thấy có một trường hợp suy tủy dẫn đến tử vong có liên quan đến 32P. Có ý kiến cho rằng 32P có thể làm phát sinh leukemia trong vòng 6 -10 năm, nhưng điều đó không đáng quan tâm vì những người có di căn ung thư ít khi sống thêm quá 2 năm.
+ 89Sr:
Strontium (89SrCl2) giống canxi, tập trung cao ở xương theo chuyển hoá chung của cơ thể một cách tự nhiên. T1/2 = 50,5 ngày. Phân rã beta có năng lượng Emax = 1,46MeV.
Năm 1976, Frusian công bố nghiên cứu về điều trị giảm đau di căn ung thư tuyến tiền liệt bằng 89Sr. Robinson ở Trung tâm Y học trường Đại học tổng hợp Kansas đã phát triển hướng nghiên cứu này. Từ năm 1977 đến 1994, tại đây đã điều trị 622 bệnh nhân ung thư di căn bằng 89Sr, trong đó có ung thư vú, tuyến tiền liệt, phổi, thận và sarcoma xương. Phân tích sâu cho thấy nếu di căn vào xương không nhiều thì 20% liều đưa vào còn tích đọng đến 90 ngày, nếu di căn vào bộ xương nhiều thì có thể 88% liều đưa vào vẫn tích đọng trong xương tới 90 ngày. Với xương bình thường, 89Sr sẽ thải ra với T1/2 =14 ngày, 89Sr đọng ở ổ di căn lâu dài, không thải ra.
89Sr được tiêm tĩnh mạch chậm, vào khoảng 2 phút. Tiêm nhanh sẽ nóng bừng mặt như khi tiêm calcium. Khoảng 2% bệnh nhân có hiện tượng đau trội lên vào ngày thứ tư. Bắt đầu thấy giảm đau ở cuối tuần thứ nhất hoặc tuần thứ hai. Nếu đến tuần thứ ba vẫn không giảm đau là không có hiệu quả. 80% giảm đau rõ, khoảng 20% không kết quả. Trong số giảm đau có gần 10% giảm rất nhiều, bệnh nhân vận động thoải mái, cuộc sống được cải thiện rõ rệt.
Từ tuần thứ 3 trở đi tiểu cầu có xu hướng giảm, giảm nhiều nhất ở khoảng tuần thứ 9, sau đó hồi phục nhưng đến tuần thứ 12 chưa về được mức ban đầu. Số lượng bạch cầu cũng giảm nhiều nhất ở tuần lễ thứ 9.
Đặc điểm của bệnh nhân điều trị bằng 89Sr: những bệnh nhân có đặc điểm sau đây được đưa và diện điều trị bằng 89Sr:
. Có ung thư.
. Xạ hình xương dương tính.
. Di căn từ ung thư nơi khác vào xương gây đau đớn.
. Tiểu cầu > 60 G/l, bạch cầu > 2,4 G/l.
Những người bị chèn ép tủy sống và những người có nguy cơ gãy xương không đưa vào diện điều trị khi bệnh chưa ổn định. Cần quan tâm tới hệ tiết niệu. Nếu có bí đái cần thông tiểu tiện trước khi dùng 89Sr.
89Sr là DCPX có hiệu lực và an toàn trong điều trị. Với thời gian bán huỷ dài (50,5 ngày) 89Sr thuận tiện cho người sử dụng. Liều dùng: từ 40mCi/kg đến 60mCi/kg, trung bình là 4 mCi/bệnh nhân đã đạt hiệu quả. Cần xét nghiệm máu trước và sau điều trị, nhất là tiểu cầu. Những trường hợp tạo cốt và multiple myeloma đều có đáp ứng tốt với 89Sr.
Đánh giá giảm đau bằng ghi chép hàng ngày: lượng thuốc giảm đau phải bổ sung, ngủ được nhiều hay ít và đi lại vận động có đau đớn hay không. Chỉ số Karnofsky cũng là một chỉ tiêu đánh giá rất tiện dùng trong lâm sàng.
+ 153Sm:
153Sm có thời gian bán huỷ ngắn: 46,3 giờ. Khi phân rã, 153Sm phát bức xạ beta và gamma. Bức xạ beta có nhiều mức năng lượng khác nhau: 810 keV (20%), 710 keV (50%), 640 keV (30%) thâm nhập vào mô một quãng tương đối ngắn (0,83 mm trong nước). Bức xạ gamma có năng lượng là 103 keV (29,8%) cho phép ghi hình được. 153Sm sẽ được gắn với ethylene diamine tetramethylene phosphonate (EDTMP), tập trung ở tổn thương cao hơn mô xương lành theo tỷ số 4:1. 153Sm-EDTMP tích đọng trong xương khoảng 42 giờ, liều hấp thu ở bộ xương khoảng 20-32 rad/mCi, với tủy xương khoảng 4,6 - 7,5 rad/mCi.
Liều dùng 1mCi/kg, cao nhất là 2,5 mCi/kg, nếu dùng liều cao hơn nữa sẽ ức chế mạnh tủy xương. Khi dùng 153Sm, bạch cầu xuống thấp nhất vào tuần thứ 3 và tiểu cầu thấp nhất vào tuần thứ 3 hoặc thứ 4. Chỉ 87% hồi phục được bạch cầu và tiểu cầu, số còn lại không hồi phục được vì ảnh hưởng tới tủy xương. Tác dụng giảm đau đạt khoảng 76%, tác dụng rõ sau 1-2 tuần, có khoảng 12% đau trội lên sau điều trị rồi mới thuyên giảm. Giảm đau duy trì được 2-3 tháng. Dùng liều thấp (1mCi/kg) kém hiệu quả hơn dùng liều cao (2,5 mCi/kg).
+ 186Re:
186Re phát ra bức xạ beta và gamma. Beta có năng lượng tối đa 1,07 MeV và gamma có năng lượng 137 keV (9%). Bức xạ beta đi được 0,5mm trong xương đặc và 1mm trong mô mềm.
Thời gian bán huỷ của 186Re là 90,6 giờ, dài gần gấp hai lần 153Sm. 186Re cần phải gắn với hydroxyethylene diphosphonic acid (HEDP) mới có hiệu lực. Thời gian bắt đầu giảm đau từ 1- 3 tuần và tác dụng kéo dài trung bình 7 tuần. 3-5 tuần sau khi tiêm 186Re có hiện tượng giảm bạch cầu, tiểu cầu và đến tuần thứ 8 trở về mức ban đầu.
Tóm lại, 32P, 89Sr, 153Sm-lexidronam, 86Re đều được ứng dụng điều trị giảm đau ung thư di căn xương đạt hiệu quả giảm đau 60-80%. Tuy nhiên có thể không hết đau hoàn toàn. Lưu ý là ở một số bệnh nhân có hiện tượng đau trội lên sau điều trị, thời gian đau trội lên kéo dài 2-5 ngày. Có thể điều trị lặp lại sau 12 tuần hoặc chậm hơn. Đáp ứng giảm đau của điều trị lại khoảng 50%.
Câu hỏi ôn tập:
1. Cơ chế, nguyên lý, phương pháp điều trị giảm đau do ung thư di căn xương?
2. Điều trị giảm đau do ung thư di căn xương bằng P-32 (chỉ định, chống chỉ định, chuẩn bị BN, quy trình, liều lượng, theo dõi đánh giá kết quả?
